广西医科大学附属肿瘤医院 530000
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。肝脏是药物在体内代谢的重要器官，大多数药物及其代谢产物又可影响肝脏的结构和功能，造成肝脏的损伤常见的是单个抗菌药物，但抗菌药物联合使用引起的DILI较少见，容易引起混淆。现报道一例头孢哌酮舒巴坦联合克林霉素使用后出现肝损伤的病例，供同行参考。
1 病例资料
患者，男，35岁。因胸痛、发热一周入院。患者自诉于一周前无明显诱因下出现胸痛、以右侧为主，呈持续性隐痛、深呼吸或咳嗽时加重，伴畏寒发热，最高时39.6℃，病后到当地医院就诊，查WBC22.8×109/L，NEUT%89.5，肺CT示右上肺上叶、下叶背段斑片状，大片状高密度影，右侧少量胸腔积液，诊断“结核？肺炎？”，治疗后症状未改善。为进一步诊治入院。既往无特殊。患者入院T 37.8℃，R20次/分，P88次/分，BP113/66mmHg。神清，右上肺语颤稍增强，叩诊浊音，听诊呼吸音减弱，两下肺可闻及少量干湿性啰音。胸部CT结果提示：右肺大片斑片状高密度影，考虑炎症改变。辅助检查：WBC：22.7×109/L，NUET%：91.6，谷丙转氨酶（ALT）24U/L，谷草转氨酶（AST）15U/L，ALP46U/L。
2 诊疗经过
入院诊断为右肺炎，患者于住院第一天起使用抗菌药物为头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合克林霉素。在此次治疗前检查肝功能示：ALT24U/L、AST15U/L、ALP67U/L；两对半结果未见异常。用药后第4天出现了肝功能异常，检查肝功分别为：ALT146 U/L、AST79U/L、ALP76 U/L。当日临床药师会诊后初步考虑为头孢哌酮舒巴坦和克林霉素引起肝损伤的可能性大，即日停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠和克林霉素。换用头孢西丁，同时还先后给予了还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、硫普罗宁等相应的保肝治疗。近一周后，在治疗结束时复查肝功能示：ALT56U/L、AST43U/L、ALP54U/L。WBC：9.6×109/L，NUET%：78.6。患者的炎性指标基本恢复，病情好转。
3 临床药师会诊分析
3.1该患者判断头孢哌酮舒巴坦联合克林霉素引起药物性肝损伤的依据
引起肝损伤的原因有疾病因素和药物因素。疾病因素：患者为青年男性，既往无肝炎病史，也无饮酒史，故排除疾病因素引起肝损伤。药物因素：既往入院前没有使用其他药物，入院后诊断肺炎给予头孢哌酮舒巴坦联合克林霉素治疗，使用四天后肝功能转氨酶较前明显升高，符合药物使用后出现药品不良反应的时间相关性。停用该方案后患者经保肝治疗后肝功能较前明显好转。另外，该两种药物均有常见的肝功能异常的报告。说明患者的肝损伤是头孢哌酮舒巴坦和克林霉素引起的可能性大。导致严重肝脏损伤主要是头孢哌酮的作用[2]，这可能和头孢哌酮主要在肝脏代谢有关。头孢哌酮钠舒巴坦钠进入人体后，其中约84%的舒巴坦钠和25%的头孢哌酮钠经肾脏排泄，其余的头孢哌酮钠大部分经胆汁排泄。当肝脏病变及胆道阻塞时，药物清除率降低、半衰期延长、分布容积增大，如再和其他从肝脏代谢的药物联用时，发生肝胆系统损害的几率增加。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆克林霉素主要在肝内代谢，其不良反应以胃肠反应为主，偶可出现过敏反应、神经肌肉传导阻滞，偶可出现转氨酶升高 [3]。克林霉素引起的严重肝损害文献报道较少，近期国内报道克林霉素可引起一过性的血清转氨酶轻度升高及轻度黄疸[4]。
3.2抗感染药物选择
由于抗感染方案刚使用4天，疗程不足，而且患者肺部感染的指标未控制，在出现用药有关的毒副作用时临床药师权衡利弊选用肝毒性报道少见的头霉素类药物头孢西丁。其实，大多数β内酰胺类药物说明书都有或多或少的转氨酶升高不良反应，但很多都是一过性的，头孢西丁虽然说明书也有转氨酶升高的不良反应，但文献报道关于引起肝转氨酶升高较少。同时，临床药师会诊后也考虑到一方面尽可能单用避免联合使用以减少用药减少肝脏负担，另一方面要考虑到抗菌谱尽可能要广，而且抗感染效力与头孢哌酮舒巴坦联合克林霉素的效力相当。所以选用此类药物作为替代治疗方案，在用药期间也要注意监测肝功能。
3.3该例引起药物性肝损伤的分型
引起药物性肝损伤的因素很多，肝脏主要依赖肝微粒体混合功能酶系统（P450酶系）进行药物代谢，而每种药物损伤肝脏的具体部位和机制不同，按照指南是基于受损靶细胞类型的分类其发生机制大体可分为四种类型，即肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型大类。根据其DILI的判断标准，ALT ≥3 ULN（正常值上限），且R≥5；R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。结合该患者肝功能结果，ALT≥3 ULN，R=5.29。故该药物性肝损伤属于肝细胞损伤型。
3.4药物性肝损伤的保肝药选择
保肝药是一类能促进受损的肝细胞再生，促进肝细胞修复，保护肝细胞免于损伤或减轻损伤的药物。该患者出现转氨酶升高后，先后使用了还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、硫普罗宁三种护肝药同时使用。目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用[1]。指南[1]不推荐还原型谷胱甘肽用于DILI。而异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，具有较强的抗炎作用，起到保护肝细胞膜及改善肝功能作用，指南强烈推荐可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型DILI；硫普罗宁是一种含巯基类药物，该药不良反应较多，主要表现为过敏性休克[5]，指南也不作为DILI的治疗。故临床药师建议单用异甘草酸镁，停用还原型谷胱甘肽。
4 小结
研究发现抗菌药物联用，特别是都有明显肝损伤药物之间的联合使用能增加药物性肝损发生几率，而且出现的肝损伤以肝细胞性为主，保肝治疗宜单用为主，避免联合使用，推荐药物异甘草酸镁。为避免此类药物性肝损伤的发生，临床药师在遇到有明显肝损害风险的抗菌药物联合使用时要认真询问患者的药物过敏史，根据患者病情严格按照联合用药指征，减少同时联用药物的种类。
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[M].上海科学技术出版社，2015.
[2]刘宪军，付娜.109例头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应分析[J].中国药物警戒，2012，11（6）：355-357.
[3]汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].人民卫生出版社，2005：279.
[4]郭均平，张金安等.克林霉素同时致肝肾损害1例[J]. 中国药师，2013，16（12）：1895-1896.
[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷[M].中国医药科技出版社，2011：418-421.
论文作者:潘文,雷宇,黄天文,李豫
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2016年6月第5期
论文发表时间:2016/6/28
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