任洪军 吕平（辽宁省朝阳市中心医院 122000）
【摘要】 肺癌已成为我国致死率第一的恶性肿瘤，在化疗及放疗的基础上，联合靶向治疗已成为肺癌治疗的一大热点。本文就非小细胞肺癌的靶向治疗做一综述。
【关键词】 非小细胞肺癌 靶向治疗
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）37-0129-02
肺癌是目前全世界最主要的癌症死因之一，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。多数肺癌患者确诊时已为晚期，化疗是肺癌治疗的基石，但化疗的不良反应大，且疗效已达到平台期。随着分子生物学的进展，靶向治疗的方法也应运而生。肿瘤分子靶向治疗是针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径进行抑制的治疗手段。本文就非小细胞肺癌的靶向治疗进展作一综述。
一、受体酪氨酸激酶信号通路抑制剂
受体酪氨酸激酶信号通路是靶向治疗的研究热点。靶点包括：c-ki、胰岛素样生长因子1受体、表皮生长因子受体、棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤酶融合基因等。
1. c-ki抑制剂：c-ki属于PDGF/ c-ki受体酪氨酸激酶家族。与干细胞结合后激活JAK-STAT、PI3K、MAP激酶通路，从而促进细胞生长和分化[1]。
2. IGF-1R抑制剂：胰岛素样生长因子具有调节细胞增殖和对抗细胞凋亡的重要功能[2]。
3. EGFR抑制剂：EGFR属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，它含有一个胞外配体结合结构域，一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域。
4. ALK抑制剂：ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶，2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物围观相关类蛋白（EML4）的N-端与ALK的激酶区融合。
SASAKI等证实NSCLC的细胞转化需要ALK酪氨酸激酶的活性，且应用ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示EML4-ALK融合基因可以作为潜在的治疗靶点。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
二、血管生成抑制剂
血管内皮生长因子（VEGF）是一种同源二聚体糖蛋白，分子量为34-45KD，是血管内皮细胞的特异性丝裂原，VEGF与其受体结合后，受体膜内片段磷酸化，从而激活各种信号传导通路，主要有Ras-MAPK传导通路、PI3K-PKB-AKT（磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B）传导通路、FAK-Paxillin传导通路等，从而具有促进内皮细胞增殖、加速血管形成的作用。是正常生理过程中血管生成所必须的。VEGF可在很多正常人的组织中表达，但一般水平较低，而在肿瘤细胞中则可呈过量表达。
恩度为血管内皮抑素，可抑制内皮细胞eNOS的激活，从而抑制VEGF诱导的NO合成和内皮细胞迁移。
沙利度胺通过调节肿瘤坏死因子α和VEGF的表达抑制新生血管的形成。在一项III期临床试验中，对不能手术治疗的III期NSCLC患者进行紫杉醇+卡铂方案化疗，同步进行胸部放射治疗，联合应用沙利度胺与单纯放化疗相比较，MST、PFS及OS均无明显改善（16.0月VS15.3月，P = 0.99, 7.8月VS7.4 月，P =0.96，38.2% VS35.0%，P = 0.47）并不能提高患者的总生存期，反而会增加放化疗的副反应。
三、PI3K/Akt/mTOR抑制剂
PI3K/Akt/mTOR传导路径是当前肿瘤靶向治疗的研究热点之一，该路径在多种类型的癌中都持续性激活。一旦活化之后，途经Akt的信号就可以传递给mTOR，它是一种丝苏氨酸激酶，在细胞生长、增殖和生存的调控过程中发挥关键作用。
雷帕霉素是mTOR分子的抑制剂。Soria等开展了一项比较厄罗替尼单药以及厄罗替尼+雷帕霉素治疗晚期NSCLC患者有效性与安全性的Ⅱ期临床试验。联合用药组和厄罗替尼单药组的疾病控制率分别为68％(21／31)和45％(13／29)。最佳疗效是达到部分缓解，联合用药组和厄罗替尼单药组的部分缓解率分别为13％(4／3 1)和14％(4／29)。联合用药组3／4度的不良反应发生率与厄罗替尼单药组相比，差异无显著性。
四、以细胞凋亡为靶点的药物
大多数肺癌都呈现出细胞凋亡失调现象，同时肿瘤在经过化疗和放疗后抗凋亡蛋白和细胞周期调节蛋白产生增多。
1.蛋白酶体抑制物：蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，可降解包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的大部分胞内蛋白质。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。Bortezomib是一种选择性、可逆性的26S蛋白酶抑制剂，可以扰乱体内蛋白平衡，从而影响信号传导通路，诱发细胞凋亡而成为抗肿瘤药物靶点。
2.HDAC抑制剂：使核心组蛋白高度乙酰化，导致一些基因的启动子激活，致使与细胞周期有关的蛋白得到表达，结果使肿瘤细胞出现增生停止、分化、凋亡、转移抑制等变化。
五、多靶点治疗
索拉菲尼是一种小分子的多靶点口服抗癌新药，通过抑制Raf激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、Kit、Fit-3、PDGFR-β抑制肿瘤生长及肿瘤血管新生。54例复发或难治性NSCLC患者服用索拉菲尼单药后，控制率达60﹪，中位PFS为11.9周，OS为29.3周。
范德它尼为一种合成的苯胺喹唑啉化合物，能选择性抑制VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR和RET，对血管生成和肿瘤生长均有抑制作用。目前上述两种多靶点抑制剂正在进行多项对NSCLC的临床实验。
六、展望
靶向药物为肺癌的治疗开辟了新的领域，也给肺癌患者带来了新的希望，未来随着医学技术的发展、科学的进步，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟、完善的阶段，将会有更多的肺癌患者的生活质量得到改善，生命得到有效的延长。
参考文献
[1] 肖家雯,孙素华,鲍英春.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国现代医生,2009(13).
[2] 周道平,聂国庆.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].安徽医学, 2008(02).
[3] 陈智伟.晚期非小细胞肺癌靶向治疗新进展[J].实用临床医药杂志,2009(07).
论文作者:任洪军 吕平
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年37期供稿
论文发表时间:2014-4-11
标签：肺癌论文; 细胞论文; 激酶论文; 靶向论文; 抑制剂论文; 酪氨酸论文; 受体论文; 《中外健康文摘》2013年37期供稿论文;