遗传密码概念发展的历史脉络，本文主要内容关键词为：脉络论文,概念论文,密码论文,历史论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号：N09 文献标识码：A 文章编号：1003—5680（2006）03—0095—05
遗传密码的概念在当代生物学中占据着非常重要的位置，是解释新陈代谢、发育、遗传和进化的理论基石。标准的发育生物学教科书告诉我们，“发育和新陈代谢所需的遗传信息以密码的形式储存在染色体上的DNA核苷酸序列中”。[1] 目前的细胞生物学和进化生物学的教科书也有同样的论断，我们关于生物现象和过程的知识都是按部就班地围绕遗传密码的概念展开的。可以说，分子生物学的核心就是分子遗传学，遗传学也可以看作是20世纪生命科学的主导学科。对遗传密码概念的历史发展进行细致的梳理，会使我们重新衡量这一概念在生物学中所应扮演的角色，对原有理论的方法论基础进行分析。在进行梳理的过程中，一定要注意不能以今天的观点来编织概念发展的历史，而要回到当时的理论背景。这也是科学史研究中很容易犯的错误，我们要时刻警惕这种辉格式倾向。
一 分子遗传学产生的背景
生物学从19世纪的模式——在博物学中是描述和臆想、在生物学中主要是机械论——转变成20世纪的模式：实验的、严密分析的和综合的模式，这种转变是在19世纪后半叶和20世纪前半叶物质科学（物理学和化学）发展的强烈影响下产生的。生物学家们逐渐意识到，生物学中的普遍规律（从达尔文的选择学说到生物发生律，以及融合遗传的概念）很少可以用实验来验证。1890年以前，在细胞学、胚胎学、进化论、群体研究和野外生物学等领域中，都没有实验的传统，即使是遗传学研究，虽然采用杂交试验的方法，但与其说它是一门精确的实验科学，不如说它是具有实践经验的育种专家所掌握的一种技巧。19世纪，首先出现的具有较强实验性的领域是生理学；19世纪80年代，随着威廉·鲁（Wilhelm Roux）“发育力学”的兴起，实验的方法从生理学传到原先注重描述性工作的领域，首先是胚胎学；通过胚胎学，实验研究的方法又扩展到细胞学和遗传学，最后又扩展到进化论的研究中。到了20世纪30年代，大多数生物学领域，大概除了古生物学和系统分类学，都因为采用了实验分析和物理、化学的方法而取得了许多新的进展。但生物学家用来改革他们学科的物理、化学方法总是落后于物理实验室所运用的方法。只是到了后来，在20世纪30年代至40年代，从事物质科学研究并卓有成就的人开始进入生物学领域，尤其是进入到分子遗传学领域后，才带来了明显的变化。[2]
从历史的角度看，我们今天知道分子生物学是沿着三条思路形成的。即：结构方面——关注生物分子的结构；生化方面——关注生物分子在细胞代谢和遗传中的相互作用；信息方面——关注生物世代之间的信息传递以及这些信息如何转化成独特的生物分子。然而，直到20世纪50年代末之前，在分子遗传学的历史中，这三条途径还是相对独立的研究领域。
下面我们从这三个方面对遗传密码概念产生和发展的历史进行梳理。
二 遗传密码概念的形成和发展
1.结构学派的工作
在20世纪初期和中期对基因功能的讨论中，一个重要的背景知识是：活细胞中的许多复杂分子并非直接来自于细胞外部。并且，生物学家们发现，细胞过程每一步骤的发生都需要特定的酶的作用，所有已知的酶都是蛋白质。生物学家们进而推定所有的酶都是蛋白质。早在20世纪初期已经发现，蛋白质是由一个个氨基酸连接起来所形成的长链。生物学家们假设，一个特定种类的蛋白质分子由特定顺序的氨基酸构成。尽管蛋白质被认为是单链分子，但它也明显具有复杂的三维空间结构。[3] 一般来说，氨基酸链的折叠是自发的，相应的形状也被认为主要是氨基酸序列自身形成的。但是在关于其他因素对蛋白质折叠起多大作用的讨论中，一直存在许多分歧。在当时的讨论中，对氨基酸序列和三维空间结构之间的关系还有许多不确定性。[4] 约翰·肯德鲁（John Kendrew）和马克斯·佩鲁斯（Max Perrutz）的蛋白质研究，对于后来核酸研究的发展有着重要意义。他们的论点强调研究三维结构是理解分子功能的关键。但作为X射线结晶学家，他们主要的兴趣点在分子的构型上，对蛋白质和核酸研究的生物学意义不关心，不想做太多的理论推导或猜想。
2.生化遗传学派的工作
到20世纪30年代末，在遗传学领域，学者们用几十年的时间一直致力于对特定的突变现象的研究，以及它们在亲代与子代之间的传播、对生物体的效应，但在基因的分子特性方面没有太多的进展。然而，生物学家们断言，基因（大多数或全部）位于细胞核内的染色体上。还提出一个假说，位于染色体上的基因以某种方式控制特定的酶的合成，进而影响到细胞内的活动。这个观点最初是由阿奇巴尔德·E·伽罗德（Archibald E.Garrod）在20世纪初设想的，后来由乔治·W·比德尔（George W.Beadle）和E·L·塔特姆（E.L.Tatum）在40年代明确提出。 他们通过链孢霉研究提出了所谓的“一个基因一个酶”的假说，即提出了每一个基因产生一种特定酶的思想。[5] 假如基因控制着酶的产生，酶是蛋白质，蛋白质是特定氨基酸组成的线性长链，那么弄清楚基因是如何决定蛋白质中氨基酸的线性顺序，就成为一个关键性的问题。
今天，人们一般认为这一假说不够完备，但比德尔和塔特姆工作的重要意义在于他们发现了一种可以用实验来研究基因功能的生物。继他们工作之后的十年间，基因控制着特定多肽链的结构的思想得到了重视。到了20世纪40年代末和50年代初，人们越来越清楚地认识到，基因通过控制特定蛋白质的生成来控制细胞的代谢。
3.信息学派的工作
用信息学来研究遗传问题的方法，产生于由量子力学理论造成的思想氛围中。尼尔斯·玻尔（Niels Bohr）在1932年的一次题目为“生命与光”的讲演中指出，试图将有机体还原为化学的相互作用来解答“生命是什么”的问题，所面临的困难与试图通过画出每个电子的位置来描述原子时遇到的困难一样。量子物理学根本不是不合理的，而是达到了一个新层次的合理性；在这个层次上，统计概率代替了一对一的因果关系。他认为生物学也是如此，生命存在着一种不确定性。玻尔的学生马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）继续发展了他的思想。他从一开始就认识到，必须采用旧式机械论以外的其他方法，才有可能推动经典遗传学超越笼统的染色体阶段。在他看来，不能像传统物理学家和化学家看待分子那样将基因看成是分子，将化学反应看成是一个始终如一的过程，细胞中的化学反应具有高度的特异性；仅像描述一个分子一样描述基因，不能揭示出基因是如何表达其特殊性的。玻尔和德尔布吕克的思想引申出极不寻常的观点，即对生命现象的研究可能会产生出物理学和化学的新定律。[6] 这一思想在1945年出版的由埃尔温·薛定谔（Erwin Schr
dinger）撰写的一部颇有影响的书——《生命是什么？》中得到了体现。他在书中指出，就像经典物理学为了解释量子现象已经修改了解释标准一样，为了解释生命现象，它还会进一步修改它的标准。生物学和物理学的主要问题是，遗传过程中信息如何传递：信息如何编码；如何保持稳定不变；如何产生出偶然的变异。他认为，基因由无数小的异构单位组成，这些单位的性质以及它们的连续性决定了遗传密码；正是这些结构相似但却不完全相同的单位之间特殊的排列方式，可能包含了遗传信息。[7]
20世纪30年代末，德尔布吕克和萨尔瓦多·卢利亚（Salvador Luria）以及A·D·赫尔希（A.D.Hershey）组成了著名的“噬菌体小组”。他们颇有远见地选择了病毒作为合适的研究对象，来解答“传递遗传信息的分子是什么”这个问题。1952年，赫尔希和马沙·蔡斯（Martha Chase）利用放射性示踪物对噬菌体侵染过程中分子事件的确切研究，证明DNA是遗传物质。这个研究并没有得出新的物理学或生物学定律，但人们开始关注噬菌体DNA 如何实现自催化和异催化这两种不同的功能；或者说DNA这样的分子，到底具有何种性质， 使它可以参与这两种完全不同的事件。从20世纪50年代一直延续到60年代中期，那些曾经受过早期信息学派激励的研究者，将生化遗传学的研究成果与结构学派的大分子研究成果结合了起来，从而推导出DNA的实际结构，并进而推导出DNA的许多功能特性。詹姆斯·D·沃森（James D.Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的工作在这一时期占据了统治地位。
沃森和克里克由于思想上都受到了薛定谔的影响，尤其是《生命是什么？》一书的启发和吸引，所以，尽管他们的经历不同，但是他们却以相似的观点来探讨生物学问题。克里克是物理学家，沃森是“噬菌体小组”的遗传学家，当沃森1951年在剑桥大学的卡文迪许实验室与克里克偶然相遇之后，他们发现双方都对基因的分子本质怀有极大的兴趣，从此开始了伟大的合作。由于受卢利亚的影响，他们在赫尔希和蔡斯证明DNA是遗传物质之前的一年多，就已经在尽全力研究DNA的结构。有三个因素影响了沃森和克里克的思路。一是与剑桥年轻的数学家约翰·格里菲斯（John Griffith）的偶然相遇；二是与生化学家埃尔温·查伽夫（Erwin Chargaff）的交流。这样，在1952年春天，他们认识到不同类型的碱基互补配对可能是DNA分子结构的基础；第三条线索来自莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）的蛋白质α螺旋研究。鲍林提供了一个独特的查看分子维度的物理方法，即先根据理论上的考虑建立模型，再用X射线衍射结果来检验模型。沃森和克里克采用了这种方法。他们结合了信息学派、结构学派和生化学派的研究方法和结果，来研究遗传问题。[8] 他们的DNA模型在1953年4月《自然》杂志的一篇短文中公布于世，这个模型包括两个彼此缠绕的螺旋体，像是一个螺旋阶梯，梯阶由配对的碱基构成，糖—磷酸骨架在外侧。这个模型出色地说明了遗传物质遗传、生化和结构的主要特征。更重要的是，沃森和克里克提出一种思想：DNA分子的任何一条链上的碱基（核苷酸）顺序中含有特定的遗传信息，并且它能翻译成蛋白质上确定的氨基酸顺序。
从1953年到1963年，分子遗传学的研究突飞猛进。最具革命性的发展是在1963年破译了遗传密码。美国的塞维罗·奥乔亚（Severo Ochoa）和马歇尔·尼伦伯格（Marshall Nirenberg）各自独立地证明了DNA（或相应的mRNA）上特定的三个碱基顺序编码20种氨基酸中的一种。遗传密码是三联体，DNA 上的每三个碱基决定了多肽链上的一个相应的氨基酸。从分子和生物化学的角度看，已经找到了解答“基因如何复制和携带信息”这个问题的答案。1963年以后，分子遗传学进入了托马斯·库恩（Thomas Kuhn）所说的“常规科学”的成熟时期，遗传密码复制、转录和翻译过程中的许多细节一一破解。[9]
三 对历史的新诠释
近年来，一些生物学家和哲学家纷纷对遗传密码的概念、产生和发展的历史过程以及在生物学中的理论角色进行了新的思考，提出了一些新的观点。强调不能以今天的观点来编织概念发展的历史，而要回到当时的理论背景。
20世纪上半叶，生物学家们还不太清楚氨基酸的排序问题对理解基因作用的关键性，尤其是在沃森和克里克的DNA双螺旋模型提出之前。这一方面是因为，氨基酸序列与蛋白质分子的其他性质如何发生关系还不太清楚。另外，学者们对氨基酸序列的作用问题、蛋白质的哪些性质受基因影响的问题都存在分歧。[10] 只是在回顾这段历史时，人们说氨基酸序列问题被认为是关键性的问题。因为尽管蛋白质所涉及的问题远远不止于它的氨基酸序列问题，但弄清楚排序问题是理解基因如何产生作用的关键。在沃森等人1987年编写的一本教科书中，错误地给人造成一种毫无分歧的印象。书中说：“从思考基因功能这个问题一开始，最简单的假说就是，储存在基因中的遗传信息决定着蛋白质多肽链中20个氨基酸的顺序”。[11] 但罗伯特·奥布（Robert Olby）考察了30年代围绕此问题展开的讨论， 并未发现太多这样的陈述。他强调，当时并没有把基因的线性序列与多肽链上氨基酸的顺序联系起来的明显倾向。[12] 也许沃森等人的观点是正确的，强调排序机制是解决此问题最简单的方法，但并不等于说这就是当时占主导地位的观点。赫曼·J ·穆勒（Hermann J.Muller）在1947年英国皇家学会的一次会议上， 对当时关于氨基酸如何排序的观点进行了总结。[13] 由此可以证明，对弄清楚排序问题就是理解基因作用的关键在当时是有疑问的。
在DNA被证明为遗传物质之前， 生物学家们一直在思考氨基酸的各种可能的排序机制；直到DNA成为研究的焦点，这些思考才终止了。从30年代到50年代， 生物学家们一直在考虑各种可能的排序机制。其中一条进路是：在认识到酶的重要性的前提下，一些学者自然而然地想到，蛋白质自身作为酶可以对氨基酸进行排序从而产生其他的蛋白质。然而，那些酶中的氨基酸序列由什么来决定？这陷入了一种无限的循环，除非所有的蛋白质以某种方式被连接在一个复杂的因果网络中，如果氨基酸链的初始状态被确定，那么特定的蛋白质可以把特定的氨基酸连接起来，每一个蛋白质可以被充当酶的某套蛋白质连在一起。这需要一个多种规格和功能的蛋白质网络，似乎不太可能。[14]
另一种考虑问题的方法是模板的概念。每一个蛋白质都需要一个适当大小的线性结构，这种结构可以吸引特定的氨基酸，氨基酸又可以正确的顺序把自身排成一直线。一旦顺序排定，氨基酸就被结合在一起。这些模板通过再次充当模板，也许还能够复制。但问题是，哪种分子具有合适的大小及吸引特性可以充当蛋白质的模板？一个简便的答案是：氨基酸链在自身合成的过程中充当模板。但这里还存在一个问题，如何解释这种机制是怎样开始的。不过，所有可能的排序机制都存在这个问题。由于其化学性质，氨基酸序列似乎不可能自发地充当自身的模板，尽管一些外部的物理机制是可以满足条件的。然而，也许存在一组双侧“连接”分子，可以对这一过程进行介导。每一个连接分子会把一个特定的氨基酸连接在一侧，把另一个同样种类的氨基酸连接在另一侧。[15]
此外，令人奇怪的是，虽然德国化学家弗雷德里希·米歇尔（Friedrich Miescher）在1869年就发现了核酸，并指出核酸在遗传过程中可能起到一定作用，但是几代生化学家和遗传学家都忽略了他的工作。到20世纪30年代，出于各种各样理论上和经验上的考虑，学者们才纷纷把注意力转向了核酸。到40年代人们才开始比较明确地设想核酸在生命现象中也许起到了关键作用。1952年，DNA被证实为能达到预期目的的分子。其后，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋分子结构，这能够说明DNA是如何被复制的，并且能够解释在蛋白质合成的过程中DNA是怎样充当模板的。[16] 这种机制是我们现在都非常熟悉的，它表明DNA控制着蛋白质的合成，该过程包括转录和翻译；DNA通过转录生成mRNA,tRNA分子又把mRNA分子上的碱基三联体和特定的氨基酸联系起来，翻译成为蛋白质。
但是，一些学者指出，这种解决办法也存在一些问题。首先，细胞怎样能把复杂的蛋白质分子连成一个整体，或者说细胞怎样能以正确的顺序把氨基酸连在一起。在这种机制中，细胞完成这些任务是以一对分子（DNA和mRNA）为模板的。 这种与众不同的解决方案导致了当代遗传密码概念的提出。首先，蛋白质合成过程中使用的模板并非蛋白质自身，而是其他种类的分子。这些作为模板的分子中都存在重复出现的有序要素（碱基三联体）。这些要素从化学构成上不同于组成蛋白质的要素（氨基酸），因此一定存在一套把两者联系起来的重要规则。严格说来，遗传密码就是把RNA的碱基三联体和氨基酸联系起来的规则；其次，在这些模板作用下合成的蛋白质在结构上具有组合性，这种组合结构存在于两个层次。最明显的是，模板的要素是碱基三联体。此外，不管相邻的三联体如何，特定的三联体翻译成蛋白质链上的同一种氨基酸；对长序列碱基的解释是对组成它的各三联体的解释的简单和确定的函数。[17] 第三，把碱基三联体和氨基酸联系起来的规则被认为在很大程度上是“任意”的，也就是说，在特定的氨基酸对应于特定的碱基三联体的过程中并不存在相对应的化学机制，基因与产生氨基酸的生物化学机制毫不相干。tRNA分子的某些特性与将氨基酸附着在tRNA上的酶决定了哪一个三联体翻译为哪一种氨基酸。[18]
这就是分子生物学对这个问题的解决办法，即基因如何决定蛋白质中氨基酸的线性顺序。在这种解决方案中，其实就是把蛋白质的排序机制作为模板，而且把碱基与蛋白质之间的关系看作是一种组合式的、具有任意化学机制的因果特异性规则。这也是现在的遗传编码概念中隐含的基因与蛋白质之间关系的主要特征。这种氨基酸／密码子配位的化学机制任意性是与对我们所谓功能任意性的否认相一致的；但越来越多的学者指出，在对发育和进化过程进行描述的理论框架中，遗传密码的概念没有实际意义。斯坦福大学哲学系的彼得·高德弗里—史密斯（Peter Godfrey-Smith）做了一个思想实验，设想回到沃森和克里克之前的理论背景之下，提出了蛋白质基因的概念。蛋白质在20个双侧“连接”分子的作用下充当自身的模板，一侧连接模板蛋白质链上的一个氨基酸，另一侧结合新合成链上的相同氨基酸分子。这样，基因调控的过程在细胞分化和发育中仍能进行，并且如实际过程一样复杂；进化的核心特征也不会发生变化，只是联系代与代之间的生物结构的压缩是以蛋白质样本的形式进行的，而不是通过生物结构信息的形式。[19] 此外，有学者指出，在密码结构中有一些系统性特征也许是自然选择的结果（如：降低突变的有害后果）。但是那些系统性特征是与许多不同组合的密码子／氨基酸配位相一致的。[20]
四 结语
生物学哲学的任务不能以总结已有的语言构架为主，而是不得不以给出新的语言构架为主。在建构新的语言构架时，哲学家必须深入到生物学研究的实践中去，具体考察生物学的概念、定律和理论，揭示其方法论基础。[21] 而在生物学哲学的研究中，对概念的分析正变得日益重要。武汉大学哲学系的桂起权老师就强调，在生物学中，概念的作用上升了，而定律的作用则下降了。通过对遗传密码概念发展的历史脉络进行细致的梳理，我们发现编码的观点只是对一个具体问题——蛋白质合成中氨基酸排序问题的解决办法之一，遗传密码的概念并不承担更多的理论角色。一开始会觉得很难以接受这种观点，因为关于遗传密码的讨论已渗透进了生物学的许多领域，它在生物学中的中心角色就如同自然选择或物理学中的引力概念。当然，这并不是说要完全抛弃遗传编码的观点，或否定蛋白质合成中氨基酸排序问题及解决方法的重要性。但遗传编码只是解决办法之一，局限于局部的分子细节；并且一旦氨基酸序列被排定，遗传密码的角色就终结了，蛋白质才是细胞水平上的生命活动的执行者。
因此，我们可以这样说，在蛋白质合成这个理论框架之外的更大的理论框架中，即对发育和进化过程进行描述的理论框架，遗传密码的概念没有实际意义。特别是，它不应该被用来表示生物体两种性状之间的差异，即基因中编码的性状和没有编码的性状；并由此认为前者是与进化相关的。许多目前用遗传密码概念来解决的发育和进化生物学中的问题都是不正确的，应该考虑其他解决途径。如何理解“遗传的”或“先天的”性状与“环境影响的”、“获得的”或“习得的”性状之间的差别，是非常重要的。遗传密码不是理解这种差异的正确途径，但并不等于说提出这种差异是误导。关键是，我们需要更好的理解问题的途径，从而取代简单化的遗传因素／环境因素之间差异的观点。
20世纪五六十年代，分子方法的巨大成功带来一股新的机械论思潮。在生物学的一些领域中，还原论重新复苏，只不过比20世纪20年代雅克斯·勒布（Jacques Loeb）提出的还原论更精致、更富实在性。60 年代早期的一些噬菌体和大肠杆菌研究者将细胞仅仅看成是分子的聚合，他们以类似勒布的口吻说，“在大肠杆菌中是怎么回事，在大象中也是怎么回事。”但那些将信息方法用于生物学研究的学者们，尤其是玻尔、德尔布吕克和薛定谔，都是反还原论者，都感到还原论的方法使生命复杂性的面貌变得模糊。他们及其后创立分子生物学的学者们所坚持的哲学，抑制了复归旧式还原论的趋势。许多分子生物学家开始认识到，即使完全了解了DNA的结构，也不一定就能够了解它的功能、自我调节或进化过程。对生物编码中包含何种关系（基因和性状之间的关系）的思考伴随着对密码实际结构的讨论，一直在变化。虽然目前基因编码性状的观点不会和“基因就是命运”的说法混淆起来，基因决定论的观点已不再是生物学思想的主流部分。但毫无疑问的是，对遗传密码的讨论还是会助长这种观点。尤其是，随着人类基因组计划1990年实施以来，基因组学和蛋白质组学似乎又积累了一批有利于遗传基因决定人的性格和行为特征的“科学”证据。在《科学》和《自然》杂志上有大量的与躁狂、抑郁、精神分裂、酗酒、抽烟、身高等性状和行为相关的基因研究成果，人们越来越热衷于寻找所谓的“长寿基因”、“智力基因”，进化心理学、社会生物学的新名词也纷纷接踵而至，我们一定要十分小心随时会出现的陷阱，警惕“基因决定论”的死灰复燃。
【收稿日期】2005—06—21
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