（南华大学附属第二医院 湖南衡阳 421000）
摘要：移植是治疗终末期严重器官疾病的最有效手段[1-2]。然而因为移植术后免疫抑制剂及广谱抗生素的使用等因素的影响，加大了移植术后真菌感染的风险性，影响术后患者的恢复，是术后移植物再切除甚至死亡的重要因素之一[3]。因此及时有效的预防与治疗移植术后的真菌感染，成为了决定移植手术是否成功的关键因素之一。本研究从移植术后真菌感染的现况研究上、诊断与治疗进展上做一综合概述。
关键词：移植；真菌感染；研究进展
1.移植术后真菌感染的现况研究
1.1真菌感染的危险因素
加大对移植术后真菌感染的危险因素的认识，以便进行早期干预与治疗，减少移植术后真菌感染发生率，改善移植术后的预后，增加移植成功率。
1.1.1自身机体条件
移植患者器官功能状态大多为衰竭期，如处于肾功能衰竭尿毒症期，术前已经历了多次透析等替代疗法，自身状况极差，免疫力低下，极其容易导致真菌感染。加上Yang CH等人[4]通过肝移植术后真菌感染临床对照试验可见：若患者合并多器官功能障碍（multiple organ failure，MOF）、高血压、糖尿病、贫血、低蛋白血症等疾病增加了移植术后真菌感染的机率。
1.1.2激素和免疫抑制剂的使用
为了减少超急性、急性等排斥反应的发生，在围手术期管理中需要大剂量的糖皮质激素，免疫抑制剂的使用，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）前还需大量的放化疗治疗。这些常规免疫抑制方案可使移植患者长期免疫抑制状态中，是真菌感染的是最主要易感因素[5]。
1.1.3广谱抗生素的使用
移植术后由于大剂量的广谱抗生素的使用，可导致人体正常菌群部分杀死，菌群失调，使真菌大量定植，造成真菌或其他混合性感染。
1.1.4手术相关因素
移植后真菌感染常见于手术时间的延长，特别是多器官联合移植，一般大于12个小时[6]；术后重症监护室（intensive care unit，ICU）呆留时间过长；术后呼吸机的使用时间过长；中心静脉置管、伤口引流管及尿管等手术管道留置时间过长；血制品的使用等方面。这些方面都是导致真菌感染的重要诱发因素。
1.1.5环境因素
对于免疫系统被抑制的移植患者，院内及院外均可发生真菌感染。院内空调、饮水系统、医疗垃圾的处理、空气层流净化程度及病房传染病隔离情况等环境；院外居留地的环境及职业等环境状况都可诱发真菌感染。
1.1.6病毒感染
若移植术后患者发生病毒感染的，常见于巨细胞病毒（cytomegalov-virus，CMV）的感染，可下调树突细胞表面的MCH-I/MCH-II等分子和其他免疫标志物的表达[7]，降低机体抵抗力，可诱发真菌感染。
1.2发生真菌感染的现状
1.2.1发病率
移植术后感染常发生于术后1个月，术后1至6个月及术后半年以后等三个时间段，其中真菌感染的发病率大约20%[8]，相比细菌及病毒感染的发病率要低。不同组织器官移植及不同的移植类型，真菌感染的发病率也有差别。据统计真菌感染在实体器官和骨髓移植（bone marrow transplant，BMT）术后患者中的发病率是5%～20%和50%[9]。实体器官移植（solid organ transplant，SOT）中感染的风险性肝脏约为7％至42％、心脏约为5％至21％、肺部约为15％至35％和胰腺约为18％至38％，肾脏约为1％至14％[10]。
1.2.2菌群
移植术后真菌感染主要以白色念珠菌为代表的念珠菌属、曲霉菌属为主。据统计其中念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、其他霉菌属检出率分别约59.0%，24.8%，7.0%，9.2%[11]。
1.2.3部位
不同部位，真菌感染的定植率也不同。真菌感染可分为浅表及深部侵袭性菌感染。其中支气管及肺部最容易真菌定植[12]。
2.移植术后真菌感染的诊断
由于移植后真菌感染的临床表现无特异性加上检测检验的方式方法特异性及其灵敏度不高导致了移植患者真菌感染的诊断难度大，确诊周期长。以下就临床主要的诊断方式做一说明。
2.1临床症状诊断
移植术后真菌感染未见明显特殊表现。常常表现为：咳嗽、胸闷气促、咳粘丝状痰等呼吸道感染症状；腹痛腹泻、腹胀等消化系统症状；尿频尿急尿痛等尿路感染症状；发热，甚至高热，若连续发热超过4天，并使用广谱抗生素无效[13]；还有寒战、低血压，甚至休克等菌血症表现等。
2.2影像学诊断
对于移植术后真菌感染临床上常常行CT扫描。真菌感染在肺部CT上常表现为[14]：曲霉菌属在CT上可见高密度的片子或结节影，病灶外周呈“晕轮征”，发病2周余，可见病灶出现坏死液化可见空腔或“新月征”。隐球菌属在CT上常表现为单个或多个团块状影，也可坏死液化出现空腔。在CT上也可表现为其他非特异性炎性病变特征。
2.3实验室诊断
实验室检查可以分为微生物检查、生化检测等方面，具体可见如下实验室检测方法：
2.3.1涂片及培养、药敏检测
取痰或通过肺泡灌洗液、大便等进行涂片及培养，取血、尿等标本进行培养。送检标本很容易污染，真菌检出率不高，如痰涂片及培养需连续3次送检，连续检测出同一种真菌，才可作出诊断。检测周期较长，一般为5-7天，临床医师需凭借经验抗真菌治疗。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.3.21-3，β-D-Glucan葡聚糖检测
念珠菌、曲霉菌等菌属细胞壁上包含有1-3，β-D-Glucan葡聚糖，而人体细胞壁不含有此类葡聚糖，对诊断真菌感染有一定的帮助。
2.3.3PCR检测
多重和定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测可见快速检测真菌感染，行PCR检测时需要引物，在一定程度上可增加假阳性率。
2.4病理诊断
经皮肺穿刺、支气管纤支镜可行病理活检，结合其他临床表现可确诊。但考虑到活检是有创检查，在一定程度上可加大真菌感染的风险性。加上诊断周期长，经济上不合算，临床上很少或不采用。
总之，根据患者是否存在移植术后真菌感染的宿主因素、临床表现和真菌感染病理学依据等，可分为诊断可分为：拟诊、临床诊断、未确定的诊断及确诊[13]四个级别。
3.移植术后真菌感染的治疗
根据不同的诊断级别，可进行针对性治疗。具体的治疗体系如下[15]：1）不确定诊断，可予以预防保护性治疗；2）拟诊可予以经验性治疗；3）对于临床诊断的患者，但在尚未真菌培养或组织病理学的证据前，可考虑行抢先治疗；4）在已经明确诊断的病例中，需根据菌培及药敏结果，针对性治疗。临床上常见的真菌药物可分为多烯类、三唑类、咪唑类及棘白菌素类等抗真菌药物，具体的分为如下几种[16]：
3.1 以两性霉素B多烯类抗真菌药物产生攻击作用时是结合真菌胞膜上的麦角固醇，改变细胞的通透性，影响细胞的内环境，起到杀灭真菌的作用。具有强大广谱的抗真菌药物，几乎对临床常见的真菌种类具有抗菌疗效。然而亦可与机体细胞如红细胞、肾小管上皮细胞等其他细胞膜相结合，固具有一定的毒副作用。
3.2 以氟康唑、伏立康唑为代表的三唑类抗真菌药物，主要通过对细胞色素P450依赖酶的作用，从而抑制或减少真菌胞膜麦角固醇的合成，破坏细胞膜功能，从而杀死真菌。对临床上常见真菌菌属有抑制作用，然而对光滑念珠菌属、霉菌耐药。唑类真菌药物与免疫抑制剂药物相互作用，在一定程度上可提高血药浓度。治疗时，需检测血药浓度。
3.3 以酮康唑为代表的咪唑类抗真菌药物，是改变细胞膜的膜磷脂，从而改变细胞膜的通透性，达到抗菌的作用。对念球菌、隐球菌属等有效，对曲霉菌属作用较弱。临床上常用于浅表真菌感染，一般外用，口服制剂肝肾毒副作用大，现已停止生产，并上市的口服制剂现已召回。
3.4 以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类新型抗真菌药物，是抑制细胞壁的β-（1，3）-D-葡聚酶，从而影响β-（1，3）-D-葡聚糖的合成。由于葡聚糖在不同的真菌菌属的含量不同，导致此类药物对不同的菌属有不同的活性。如不能杀灭隐球菌属及镰刀菌属。人体细胞壁无β-（1，3）-D-葡聚糖，相比之下降低了在一定程度上降低了对机体的毒副作用。
4.小结：
尽管移植术后真菌感染的临床表现无特异性，但能根据患者病情，有针对性的行相关检查，结合相关辅助检查结果和自身的临床经验，对移植术后真菌感染进行针对性的预防与治疗，才能有效的减少移植术后真菌感染的发生率和提高术后真菌感染的治愈率，从而进一步减少患者住院时间和医疗费用，改善术后患者的预后，提高移植手术的成功率。
参考文献
[1]Sui WG，Yan Q，Xie SP，et al. Successful organ donation from brain dead donors in a Chinese organ transplantation center. Am J Transplant. 2011. 11（10）：2247-9.
[2]人体器官移植条例. 实用器官移植电子杂志. 2013.（01）：4-7.
[3]De La Cruz O，Silveira FP. Respiratory Fungal Infections in Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Chest Med. 2017. 38（4）：727-739.
[4]Yang CH，He XS，Chen J，et al. [The study of the risk factors of fungal infection after liver transplantation]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2012. 92（14）：980-1.
[5]Maertens J，Vrebos M，Boogaerts M. Assessing risk factors for systemic fungal infections. Eur J Cancer Care（Engl）. 2001. 10（1）：56-62.
[6]Paya CV. Fungal infections in solid-organ transplantation. Clin Infect Dis. 1993. 16（5）：677-88.
[7]赵广圣，林茂芳. 巨细胞病毒感染树突细胞及其对抗原呈递的影响. 中华血液学杂志. 2006.（06）：411-413.
[8]Richardson MD. Changing patterns and trends in systemic fungal infections. J Antimicrob Chemother. 2005. 56 Suppl 1：i5-i11.
[9]Denning DW，Evans EG，Kibbler CC，et al. Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation. British Society for Medical Mycology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997. 16（6）：424-36.
[10]Fishman JA. Infection in Organ Transplantation. Am J Transplant. 2017. 17（4）：856-879.
[11]Pfaller MA，Andes DR，Diekema DJ，et al. Epidemiology and outcomes of invasive candidiasis due to non-albicans species of Candida in 2，496 patients：data from the Prospective Antifungal Therapy（PATH）registry 2004-2008. PLoS One. 2014. 9（7）：e101510.
[12]钱小顺，朱元珏，许文兵，徐英春. 127例肺部真菌感染的临床分析. 中华结核和呼吸杂志. 2000.（07）：32-34.
[13]无. 中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南（2016年版）. 中华器官移植杂志. 2016. 37（5）：300-305.
[14]Worthy SA，Flint JD，Muller NL. Pulmonary complications after bone marrow transplantation：high-resolution CT and pathologic findings. Radiographics. 1997. 17（6）：1359-71.
[15]无. 中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南（2016年版）（续）. 中华器官移植杂志. 2016. 37（6）：368-372.
[16]Xie JL，Polvi EJ，Shekhar-Guturja T，Cowen LE. Elucidating drug resistance in human fungal pathogens. Future Microbiol. 2014. 9（4）：523-42.
论文作者:汤进,罗志刚
论文发表刊物:《航空军医》2018年3期
论文发表时间:2018/4/16
标签：真菌论文; 术后论文; 器官移植论文; 患者论文; 曲霉论文; 聚糖论文; 药物论文; 《航空军医》2018年3期论文;