南华大学附属邵阳医院血液肿瘤内科 湖南邵阳 422000
【摘 要】目的 探讨沙利度胺用于预防晚期肺癌含铂方案化疗所致延迟性恶心呕吐的有效性及安全性。方法 2018年12月-2019年9月期间在我科住院经组织细胞病理学确诊且可以进行含铂方案化疗的晚期肺癌患者100例，随机分为沙利度胺组50例（沙利度胺 100mg 口服 一天两次 第1-5天）或对照组50例，两组均使用帕洛诺司琼（0.25mg 静滴 第1天）和地塞米松（12mg 静滴 第1天，8mg 口服 第2-5天）。结果 沙利度胺组和对照组在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、体重指数上比较差异均无统计学意义（p>0.05）。沙利度胺组和对照组预防急性恶心的完全缓解率为72% vs 64%（p=0.391），有效率分别为88% vs 88%（p=1），差异均无统计学意义（p>0.05）；沙利度胺组和对照组第2-5天延迟性恶心完全缓解率分别为：68% vs 48%（p=0.043），58% vs 36%（p=0.028），60% vs 36%（p=0.016），54% vs 50%（p=0.689）。沙利度胺组和对照组第2-5天延迟性恶心的有效率分别为：88% vs 70%（p=0.027），78% vs 56%（p=0.019），86% vs 64%（p=0.011），90% vs 84%（p=0.372）。沙利度胺组和对照组预防急性呕吐的完全缓解率为80% vs 70%（p=0.248），有效率分别为94% vs 90%（p=0.461），差异均无统计学意义（p>0.05）；沙利度胺组和对照组第2-5天延迟性呕吐完全缓解率分别为：76% vs 52%（p=0.012），68% vs 38%（p=0.045），66% vs 42%（p=0.016），64% vs 60%（p=0.680）。沙利度胺组和对照组第2-5天延迟性呕吐的有效率分别为：92% vs 76%（p=0.029），86% vs 68%（p=0.032），86% vs 68%（p=0.032），88% vs 94%（p=0.295）。沙利度胺组不良反应如眩晕、便秘、皮疹、口干、腹泻、体重下降的发生率与对照组相比，差异均无统计学意义（p>0.05），但镇静、嗜睡发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（p≤0.05）。结论：沙利度胺联合帕洛诺司琼及地塞米松三联止吐能有效预防晚期肺癌含铂方案化疗所引起的延迟性恶心呕吐。结合本实验结果显示沙利度胺能增加患者镇静、嗜睡的发生率，改善夜间睡眠情况，但并未影响患者日常生活，反而能提高患者生活质量。余不良反应均可耐受，安全性较好，价格便宜，便捷，是一种理想的止吐药。
【关键词】沙利度胺；化疗；晚期肺癌；恶心；呕吐
目前肺癌仍是人类肿瘤发病率最多、死亡率最高的疾病，而肺癌的一线化疗以含铂类化疗方案为主[1]。虽然含铂类化疗药能使患者获得较好的治疗效果，但含铂类药物是高致吐化疗药之一，其导致的延迟性恶心呕吐的发生率为49-75%，是影响肿瘤患者生活质量的首要因素，也是化疗过程中难以避免的副作用[2]。延迟性恶心呕吐不仅会导致自身代谢失调、水电解质平衡紊乱，严重者可能因消化道黏膜损伤而出血，感染等，常常给肿瘤患者的躯体和心理上带来沉重的负担，严重可降低患者的耐受性和依从性，甚至导致患者推迟化疗时间或放弃化疗，最终影响化疗效果[3]。因此尽可能预防和缓解延迟性恶心呕吐是保证化疗顺利进行的重要因素。
沙利度胺（thalidomide）商品名：反应停，是一种合成谷氨酸衍生物，最早被用于妊娠止吐镇静，但因其能导致胎儿畸形而被禁止应用于临床。随着对沙利度胺作用机制的深入研究，发现沙利度胺能进行双向免疫调节、抑制新生血管生成、抑制肿瘤生长、调节细胞粘附等作用，再次被应用于临床[4]。近年来，国内外多项研究发现沙利度胺联合止吐能有效预防高致吐化疗药所致延迟性恶心呕吐，且不良反应少。也有研究发现沙利度胺可通过降低模型大鼠髓质和胃组织中P物质的含量减弱等效顺铂（CDDP）诱导的延迟呕吐[5]。本研究探讨了沙利度胺预防晚期肺癌含铂方案化疗所致延迟性恶心呕吐的有效性及安全性，具体研究如下。
1 资料和方法
1.1一般资料
收集2018年12月-2019年9月来我科住院经组织细胞病理学确诊且可以进行含铂方案化疗的晚期肺癌患者100例，按随机数字表法随机分为沙利度胺组和对照组（各50例）；性别、年龄、体能评分（ECOG评分）、病理类型、体重指数上分布均衡，两组差异无统计学意义（p>0.05，表1）具有可比性。入组标准：① 均由组织细胞病理学确诊且可以进行含铂方案化疗的晚期肺癌患者，抽血化验前暂未接受任何治疗等；②预计生存期均达3个月以上；③化疗周期第1-5天不能接受方案之外的止吐药、镇静药、精神药物（如地西泮，抗焦虑、抗抑郁类药及多巴胺受体拮抗剂等）；排除标准：①有重要脏器损害如心、肝、肾脏等；②24小时内用过止吐药或机械性肠梗阻患者；③脑转移瘤、颅内高压所致呕吐或中枢神经系统疾病等；④对反应停过敏者；正参与其他新药临床试验研究者；
表1 两组病人一般资料的比较
1.2治疗方法
化疗方案：使用最新NCCN指南推荐的含铂化疗方案：如含顺铂、卡铂、奈达铂方案。
止吐方案：沙利度胺组50例（100mg 口服 一天两次 第1-5天）和对照组50例，两组都给予帕洛诺司琼 0.25mg 静脉注射 一天一次 第1天（化疗前30分钟）和地塞米松 12mg 静脉注射 一天一次 第1天（化疗前30分钟）；8mg 口服 一天一次 第2-5天。
1.3 评价标准 参照美国卫生及公共服务部常见不良反应评价标准（CTCAE）5.0版：
恶心分级：0级无恶心；1级食欲降低，不伴进食习惯改变；2级经口摄食减少不伴明显体重下降，脱水或营养不良；3级经口摄入能量或水份不足；需要鼻饲，全肠外营养或住院；呕吐分级：0级无呕吐；1级不需要进行干预；2级门诊静脉补液；需要进行医学干预；3级需要鼻饲，全肠外营养或住院治疗；4级危及生命；5级死亡；24小时内（第1天）出现的恶心呕吐为急性，第2-5天（25-120h）出现的恶心呕吐为延迟性。
以化疗第2-5天（25-120h）出现的延迟性恶心呕吐为疗效评估。0级：无恶心呕吐事件且无需解救性止吐方案为完全缓解（CR）；I级：轻度恶心呕吐为部分缓解（PR），视为有效；II级以上的恶心呕吐视为无效（NC）。完全缓解率=未发生恶心呕吐且无需解救性止吐人数/化疗人数x100%；有效率（RR）=完全缓解（CR）+部分缓解（PR）/总人数x100%[6][7]。主要观察的不良反应包括：眩晕、镇静、嗜睡、便秘、皮疹、口干、腹泻、体重下降。
1.4统计学处理
采用SPSS20.0软件进行统计分析，计数资料采用2，p≤0.05为差异具有统计学意义；
2 结果
2.1 比较沙利度胺组和对照组两组患者化疗第1-5天恶心发生情况及完全缓解率、有效率。沙利度胺组急性恶心（24小时内）的完全缓解率和有效率均稍高于对照组，但差异无统计学意义（p>0.05）。沙利度胺组和对照组第2-5天延迟性恶心完全缓解率分别为：68% vs 48%（p=0.043，第2天），58% vs 36%（p=0.028，第3天），60% vs 36%（p=0.016，第4天），54% vs 50%（p=0.689，第5天）。沙利度胺组和对照组第2-5天预防延迟性恶心有效率分别为：88% vs 70%（p=0.027，第2天），78% vs 56%（p=0.019，第3天）， 86% vs 64%（p=0.011，第4天），90% vs 84%（p=0.372，第5天）。依据上述结果沙利度胺组第2-4天延迟性恶心的完全缓解率和有效率均高于对照组，差异有统计学意义（p≤0.05）。但两组第5天的完全缓解和有效率相比较，差异无统计学意义（p>0.05），见表2。
表2 化疗周期第1-5天两组恶心的发生情况
3 讨论
化疗相关性恶心呕吐（CINV）是化疗过程中最常见的一种副反应，也是大部分肿瘤患者恐惧化疗的重要原因。这些副作用虽然对患者远期生存影响不大，但是对于患者来说是非常痛苦的，因为它能影响患者的躯体和心理健康，降低患者继续化疗的依从性，甚至放弃化疗[8][9]。含铂类化疗药物在肺癌治疗中是最基本，也是不可或缺的治疗手段。含铂类化疗药属于高致吐化疗药之一，其既能引起急性恶心或呕吐（0-24h），发生率75%，又可以引起延迟性恶心或呕吐（25-120h），发生率49-75%[10][11]。其中，含铂类药物所致延迟性恶心或呕吐机制目前尚未完全清楚，有研究发现延迟性恶心呕吐的机制可能与P物质介导、胃肠道黏膜破坏、血脑屏障被破坏、肾上腺激素释放等相关。延迟性恶心或呕吐持续时间往往较长，对患者营养状况和生活质量有很大的影响[12][13]。目前指南推荐标准止吐方案：NK-1受体拮抗剂联合帕洛诺司琼及地塞米松三联疗法对预防延迟性恶心呕吐效果仍不理想，且阿瑞匹坦价格昂贵，不在医保范围之内，在临床上推广使用较困难。
沙利度胺又名为反应停，是一种合成谷氨酸衍生物，最早被用于妊娠止吐、镇静，但因其对胎儿有致畸作用而被停止应用于临床。随着对沙利度胺药理机制研究的不断深入，发现沙利度胺有双向免疫调节、抑制新生血管生成、抑制肿瘤生长、调节细胞粘附等作用，再次被应用于临床，但其止吐、镇静作用尚未引起重视。基于沙利度胺对妊娠早孕反应疗效确切，且育龄期肿瘤患者化疗期间绝对避孕，不存在导致胎儿畸形的风险。我国学者刘云鹏便推断沙利度胺可能对化疗引起的延迟性恶心呕吐有效，遂于2009年首次报道沙利度胺对预防mFOLFOX（中度致吐）诱导的延迟性恶心呕吐的疗效较好，且安全、可耐受[14][15][16]。随后国内学者相继发表了沙利度胺能使接受高致吐化疗药化疗的患者的延迟性恶心呕吐得到有效缓解，安全性可[17][18]。2017年我国学者刘云鹏再次在JCO发表了一篇[19]关于沙利度胺预防高致吐化疗药引起的延迟性恶心呕吐的疗效及安全性的文章，证实了沙利度胺联合方案对延迟性恶心呕吐的疗效及安全性。（2018年版）化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识也推荐沙利度胺联合地塞米松预防高致吐化疗药所致延迟性恶心呕吐。沙利度胺价格便宜、携带便捷、疗效及安全性尚可，或将成为一种理想的止吐药。但其止吐机制尚需进一步研究，有研究提示沙利度胺可通过降低模型大鼠髓质和胃组织中P物质的含量减弱等效顺铂（CDDP）诱导的延迟呕吐。本研究结果显示沙利度胺组预防肺癌含铂方案化疗所致延迟性恶心呕吐的疗效显著优于对照组，同国内学者研究结果相互印证。
帕洛诺司琼为第二代5-TH3受体拮抗剂，因其半衰期长（40h），受体亲和力强，对延迟性恶心呕吐控制率高于第一代。本研究初步探讨了沙利度胺联合帕洛诺司琼、地塞米松预防晚期肺癌患者接受含铂方案化疗所致的延迟性恶心呕吐的有效性及安全性。实验结果显示对于含铂方案化疗所致的急性恶心呕吐，沙利度胺组和对照组疗效相比较差异无统计学意义（p>0.05），而对于延迟性恶心呕吐（第2-4天）的疗效，两组相比较差异有统计学意义（p≤0.05）。
目前两组观察的主要不良反应有：眩晕、镇静、嗜睡、便秘、皮疹、口干、腹泻、体重下降。本研究沙利度胺组不良反应发生程度均为轻中度，分级为II级以下，未发生11级以上的不良事件。其中，沙利度胺组的镇静、嗜睡发生率较对照组高，差异有统计学意义（p≤0.05）。是因为沙利度胺在生理PH7.0-7.5环境下能水解成R（右旋）和S（左旋）两种旋光异构体，其中R旋光异构体有镇吐、镇静、催眠、抗焦虑等作用[20][21][22]。本研究发现予沙利度胺 100mg 口服 一天两次后，患者镇静、嗜睡症状较明显，但化疗期间肿瘤患者需要充分休息，夜间睡眠情况的改善能缓解患者的焦虑症状、减轻化疗所致的各种不良反应、减轻患者的心理负担，从而改善患者化疗生活质量[23]。其他不良反应发生率低，短期应用均能耐受，安全性可。
综上所述，本研究结果表明沙利度胺组较对照组更能显著提高预防晚期肺癌含铂方案化疗所致延迟性恶心呕吐的完全缓解率及有效率，且安全性较好，该结果与刘云鹏研究报告结果相互印证。目前国内沙利度胺经济实惠，便携，临床上可推广或将成为一种新的止吐药物。
参考文献：
[1]陈珑，何冬雷，梁冬，等.沙利度胺联合帕洛诺司琼防治肺癌患者含顺铂方案化疗所致呕吐的疗效[J].现代肿瘤医学，2018，26（1）：49-52.
[2]Wickham R.Evolving treatment paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting［J］.Journal of Pain and Symptom Management，2013，06（12）：1-10．
[3]Zhao Wei，Yu Peiyao，Jin Xia，et al.Clinical observation of thalidomide in the treatment of delayed vomiting by chemotherapy［J］.Chin J Convalescent Med，2016，25（2）：201-202．
[4]Effective treatment of erythema nodosum leprosum with thalidomide is associated with immune stimulation[J].JID，2005，192（15）：2045-53.
[5]Yunpeng Liu，JingdongZhang，Yuee Teng，et al.Thalidomide improves prevention of chemotherapy induced gastrointeseinal side effects following a modified FOLFOX7 regimen：results of a prospective randomized crossover study［J］.tumori，2009：95：691-696.
[5]师弘，贺新，李红，等.福沙匹坦三联用药预防高致吐化疗方案所致延迟性恶心呕吐疗效的临床观察[J].现代肿瘤医学，2018，26（24）：4018-4021.
[6]郭蕊，张晋萍，丁选胜，等.奥氮平治疗高致吐化疗引起的恶心呕吐的meta分析[J].药学与临床研究，2018，26（1）：30-34.
[8]孟静文，汪旭，贾勇胜，等.阿瑞匹坦预防高致吐化疗所致恶心呕吐的效果和安全性评价[J].吉林大学学报，2016，42（2）：331-335.
[9]李爱洁，陶海涛，汪进良，等.阿瑞匹坦预防顺铂化疗所致恶心和呕吐的疗效分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（2）：73-76.
[10]Hesketh PJ，Van Belle S，Aapro M，et al.Differential involvementof neurotransmitters through the time course of cisplatin-incuded emesis as revealed by therapy with specifi c receptor antagonsis[J].Eur J Cancer，2003，39（8）：1074-1080.
[11]Poli － Bigelli S，Rodrigues － Pereira J，Carides AD，et al． Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy im proves control of chemotherapy induced nausea and vomiting.Results from a randomized，double － blind，placebo controlled trial in Latin America［J］． Cancer，2003，97（12）：3090－3098．
[12]尹月，邱新野，贾立华，等.肺部肿瘤科止吐用药医嘱点评及合理性分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（1）：41-44.
[113]Li Min，Gao Eryun，Cui Fangbo，Chen Liqiong，et al.Clinical study of thalidomide combined with ondansetron in the prevention of nausea and vomiting in lung cancer patients with chemotherapy［J］.Modern Oncology Sep.2016，24（17）：2719-2723.
[14]夏云.沙利度胺联合托烷司琼治疗乳腺癌化疗致呕吐21例临床观察［J］.中国民族民间医药，2014，25（5）
[15]Haslett PA，Roche P，Butlin CR，et al. Effective treatm-ent of erythema nodosum leprosum with thalidomide is associated with immune stimulation[J]. J Infect Dis，2005，192（12）：2 045
[16]曲慧.静脉用盐酸托烷司琼及联合沙利度胺治疗卵巢癌化疗所致恶心呕吐疗效及安全性研究[J]. 中国计划生育和妇产科，2018，10（11）：28-31.
[17]左彩莹.沙利度胺联合盐酸托烷司琼对转移性乳腺癌GP方案化疗所致恶心呕吐的疗效观察[J].中国临床研究，2014，27（12）：1491-1493.
[18]Yunpeng Liu，JingdongZhang，Yuee Teng，et al.Thalidomide improves prevention of chemotherapy induced gastrointeseinal side effects following a modified
FOLFOX7 regimen：results of a prospective randomized crossover study［J］.tumori，2009：95：691-696.
[19]Lingyun Zhang，Xiujuan Ou，Yuee Teng，et al.?Efficacy of Thalidomide in Preventing Delayed Nausea and Vomiting Induced by Highly Emetogenic Chemotherapy：A Randomized，Multicenter，Double-Blind，Placebo-Controlled Phase III Trial（CLOG1302 study）［J］.Iournal of Clinical Oncology 2017.ei
[20]Eriksson T，Bjorkman S，Both B，et al.Enantiomers of thalidomide：Blood distribution and the influence of serum albumin on chiral inversion and hydrolysis.Chirality.1998：10：223-228.
[21]Franks MK，Macpherson GR，Figg WD.Thalidomide.Lancet，2004，363：1802-11.
[22]Zhao Wei，Yu Peiyao，Jin Xia，et al. Clinical observation of thalidomide in the treatment of delayed vomiting by chemotherapy［J］．Chin J Convalescent Med，2016，25（2）：201-202．
[23]Zhang Chi，Deng Wenying，Li Ning，et al.Analysis of thalidomide in the quality of life of the malignant tumor patients treated with chemotherapy［J］. Elentron J Metah Nutr Cancer，2015，2（3）：49－52．
论文作者:郑春艳,张颖,李宇鑫,罗艳红,李明,张辉通讯作者
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年9期
论文发表时间:2019/9/29
标签：患者论文; 性恶论文; 肺癌论文; 对照组论文; 方案论文; 统计学论文; 疗效论文; 《中国结合医学杂志》2019年9期论文;