北京恒和中西医结合医院 100010
摘要：目的：通过对21例肿瘤患者使用nivolumab、pembrolizumab，探讨使用该药物的注意事项及临床常见不良反应的观察护理。方法：依据药品说明书将两药用0.9%氯化钠注射液配置最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL，使用前30分钟予以苯海拉明20mg肌肉注射抗过敏治疗并心电监护，观察患者急性过敏反应及其它不良反应。离院时给予患者副作用随访表及宣传册配合医生用微信或电话做好患者随访工作。结果：患者中常见不良反应多为1~2 级，多发生在1-2个月内，疲乏38%；皮疹33.3%；消化道反应便秘、恶心、呕吐、腹泻为9.5-14.2%。发热、皮肤瘙痒、呕吐、肝功异常、甲状腺功能减低均为9.5%。3级以上不良反应2例，1例为疲乏伴肌无力合并肌酸激酶明显升高；1例白癜风。结论：患者应用nivolumab和pembrolizumab的不良反应多在应用 1-2月发生，大多1-2度，少数3度，应定期随访，以便尽早控制。
关键词：PD-1；注意事项；不良反应
目前在临床上使用的PD-1包括：nivolumab（opdivo）、pembrolizumab（keytruda）。PD-1是一种人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。PD-1主要表达在激活的T、B细胞，其功能是抑制细胞激活，维持免疫系统稳定，但在肿瘤患者，其肿瘤微环境会诱导浸润T细胞高表达PD-1，同时肿瘤细胞高表达PD-1配体PD-L1，导致PD-1通路激活，二者作用导致T细胞功能受抑。PD-1单抗阻断PD-1通路对T细胞免疫抑制作用。目前PD-1单抗正在受到临床广泛关注。以下通过对于21例患者用药使用的注意事项及常见不良反应的观察进行总结如下。
1.一般资料
2016年10月至2017年9月共 21例患者自香港肿瘤科处医生购药来院输注观察，其中男性 16例，女性 5例；年龄40-65岁14例，65-75岁5例，75岁以上2例；用nivolumab 11例，pembrolizumab 10例；疾病类型：膀胱尿路上皮癌3例，肾尿路上皮癌2例，肾透明细胞癌1例，恶性黑色素瘤2，肺腺癌1 例，肺鳞癌2例，非小细胞肺癌1例，肺滑膜肉瘤1例，肝癌1例，肝胆管细胞癌1例，结肠癌1例，乳腺癌1例，宫颈癌1例，前列腺癌1例，胸腺瘤1例，恶性纤维组织瘤1例。
2.方法
2.1 配置方法注意事项
nivolumab 100mg/支是清澈至乳白色，无色至浅黄色溶液；pembrolizumab 100mg/支是清澈至乳白色，无色至浅黄色溶液，pembrolizumab 50mg/支是粉剂。贮存方法：在2-8℃冷藏条件下。
pembrolizumab 50mg/支是粉剂：加入2.3mL灭菌注射用水，延小瓶内壁注入瓶内，不要直接接触冻干粉（浓度为25mg/mL），缓慢旋动小瓶，最多旋动5分钟，使气泡消失，不要振摇小瓶，防止产生更多的气泡影响药物溶解，溶解后的溶液应为澄清或轻微乳白色，无色至浅黄色溶液。
两种药物均配制前将放置室温后进行配置。用0.9%氯化钠注射液配置最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL，轻轻倒置混合稀释溶液，不要摇动，防止产生更多的气泡。
重新溶解的溶液和稀释后的溶液立即使用，在室温下不超过4小时，在2-8℃冷藏条件下不超过24小时。如果经过冷藏，在给药前应使稀释的溶液恢复至室温。
2.2 给药：通过静脉输液器（带无菌、无致热反应、低蛋白的0.2-1.2微米内置或另外增加的过滤器）静脉输注，输注时间60分钟。用0.9%氯化钠100ml建立静脉通路，留置安全静脉留置针，心电监护2小时，输注前予以苯海拉明20mg肌肉注射预防过敏反应发生，使用苯海拉明30分钟后予以使用pd-1，前15分钟缓慢滴注，逐渐增加滴速，如15分钟后无反应调整到50-60滴/分钟，输注PD-1后予以0.9氯化钠冲洗输液导管，0.9氯化钠输注完毕后，予以肝素封管，有紧急情况，可以立即使用。
3.输注前后的护理观察：
输注时注意过敏反应：观察患者有无咳嗽、呼吸困难、皮肤瘙痒、皮疹、寒战、发热、恶心、呕吐等过敏反应，如果出现立即停止输注PD-1，更换输液器，同时通知医生，予以抗过敏治疗、吸氧等措施，用药前尤其第一次使用床旁备抢救车。输注结束后继续观察4-24小时不良反应，做好随访工作。
4.患者随访
患者离院时给予患者副作用随访表及常见PD-1副作用宣传手册，便于患者自己观察。患者的随访有专人负责，通过电话及微信和患者及家属仔细询问观察患者的不良反应，下次患者来院时收集表格，停药后半年内每月进行随访登记记录，及时反馈给医生（表1）。
5.不良反应结果（表2）
应用此种药物本数据中常见不良反应多为1~2 级，多在用药1-2月内发生，以出院后发生比率高，主要为乏力、皮疹、消化道反应等；两种药物不良反应多在用药1-2个月内发生，其中发热2例，均在输注当日和2周后出现，自行服用退热药后消退；疲乏8例 除1例在输注当日出现外，其余7例出现在2-8周；皮疹7例4例出现在4周内，3例出现在4周后；皮肤瘙痒2例出现在3周；消化道反应：恶心3例应用药后出现在7-8周；呕吐2例，1例出现在当日，1例应出现在用药后15周时发生；便秘、腹泻各2例在用药4-8周时出现；3级以上副反应，1例为疲乏伴肌无力合并肌酸激酶明显升高；1例白癜风（表1）。毒副反应发生率高的是疲乏38%；皮疹33.3%；便秘和恶心14.2%；发热、皮肤瘙痒、呕吐、腹泻、肝功异常、甲状腺功能减低均为9.5%。未发现肺部并发症。
6.讨论（结果分析、处理、）
肿瘤细胞及肿瘤微环境中的多种细胞表面可携带免疫检测点的受体和配体。免疫检测点抑制剂PD-1单抗可解除此类靶点对T细胞活性的负性调控作用，从而增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。研究发现，PD-1单抗在多种肿瘤亚型的治疗中均有效，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿道上癌、头颈鳞状细胞癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌以及错配修复缺陷直肠癌等。PD-1应用临床愈广泛，患者耐受较好，但不良反应也逐渐受到临床重视。
我院自2016年12-2017.11月共收治21例接受PD-1治疗患者并对患者跟踪随访。使用Pd-1配置时要严格按照说明书，避免损失药物剂量，做好输液反应预防。
使用pd-1药物21例患者中，毒副反应发生率高的是疲乏38%；皮疹33.3%；便秘和恶心14.2%，呕吐和腹泻9.5%；肝功异常、甲状腺功能减低9.5%。J.Naidoo等总结了各项临床试验的副作用情况，nivolumab单药副作用中最常见的疲乏、皮疹约占13-33%、9-22%，pembrolizumab单药副作用中最常见的疲乏、皮疹约占19-35%，8-24%[1]。其中有少部分患者乏力可归因为甲状腺功能减低，Gautam等指出单独应用PD-1／PD-L1出现甲状腺功能减低几率约1-6%[2]。本结果不良反应情况与国外研究相符，其中唯一1例3级乏力患者就是合并了亚临床甲状腺功能减低以及皮质醇功能减低，该患者甲状腺功能异常一过性改变，未经处理后期复查回复正常，乏力也降至1级。仅1例胸腺瘤合并肌无力患者因疲乏、肌无力加重停药，用药后出现肌无力加重且肌酶升高4级。Toshihiro等报道了一例恶性黑色素瘤患者接受nivolumab治疗后出现重症肌无力及肌炎，情况与我院这例患者情况很相似，Toshihiro等对此例患者出现不良反应后的骨骼肌、黑色素瘤病理组织进行了T细胞受体的分析，考虑在肌肉组织中出现了强烈的免疫反应，导致肌无力和肌炎的发生[3]。提示少数患者应用过程中因为免疫反应出现肌无力，有可能一部分患者伴有肌酸激酶的升高。Marinanne指出自身免疫病史的患者应用PD-1单抗可能会出现高风险的副作用或使病情加重[4]，临床应用时应特别注意。
不良反应患者有2例患者出现发热，考虑与药物有关，排除输液反应，1例患者11时输注opdivo（nivolumab），12时25分输注完毕，19时25分出现发热，体温38.5℃，未服用退热药，体温逐渐将至37.3℃；另外1例患者使用pembrolizumab，发热出现在2周后。美国静脉输液护理学会（INS）出版的《输液治疗护理实践标准》（2006版）提出使用过滤器，可以去除细菌和微粒并能消除液体中的气泡。使用pd-1药物前予以苯海拉明20mg肌肉注射，可预防过敏反应，不建议使用地塞米松静脉入壶，地塞米松有抑制免疫反应的作用。使用药物时，进行心电监护，及时有效观察患者的生命体征变化。护士在护理中注意不良反应的观察，及时将病情反应给医生，及时处理并发症调整治疗方案。在患者随访时护士需要定期收集不良反应相关信息，每次住院时应收回不良反应表格，发现不良反应及时反馈给医生处理，减少不良反应的发生。
综上所述PD-1是一种应用广泛，患者耐受性较好的免疫治疗药，但也有少数患者会发生严重不良反应甚至危及生命。临床中医护人员需加强合作，做好患者用药过程中随访工作，尽量及时发现早期不良反应配合医生予以处理。
参考文献：
[1]J.Naidoo，D.B.Page，B.T.Li，et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J]. Annals of Oncology 26：2375-2391，2015.
[2]Gautam Kishore Valechaa，Adarsh Vennepureddyb，Uroosa Ibrahimb，et al. Anti–PD-1/PD-L1 antibodies in non-small cell lung cancer：the era of immunotherapy[J]. EXPERT REVIEW OF ANTICANCER THERAPY，2017VOL. 17，NO. 1，47–59.
[3]Toshihiro Kimura，Satoshi Fukushima，Azusa Miyashita，et al. Myasthenic crisis and p olymyositis induced by one dose of nivolumab[J]. Cancer Sci 107（2016）1055–1058.
[4]Marianne Davies，Emily A Duffield.Safety of checkpoint inhibitors for cancer treatment：strategies for patient monitoring and management of immune-mediated adverse events[J]. ImmunoTargets and Therapy 2017：6 51–71.
论文作者:张晓红,甄智慧
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第7期
论文发表时间:2018/5/25
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