（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 重庆 400016）
【摘要】 多年来，新辅助放疗（伴或不伴同步化疗）、TME手术和以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗的综合治疗仍然是局部晚期直肠癌的标准治疗模式。但随着多学科治疗的发展，新的化疗药或者靶向药物可以与新辅助化疗或者辅助化疗方案联合，或者也可以作为放疗增敏剂与放疗联合使用。先就关于局部晚期直肠癌多学科诊疗的最新进展进行综述。
【关键词】 新辅助放疗；新辅助化疗；手术；辅助化疗；靶向治疗
【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）20-0068-02
局部晚期直肠癌即为T3/4期、伴或不伴淋巴结受侵犯、不伴远处转移。通过多学科综合治疗达到最佳的肿瘤结局，提高手术切除率、保肛率、局部控制率和延长无病生存期。随着新的化疗药物及靶向药物的应用、放疗技术和手术技巧的改进，如何将多种治疗方式有效的组合来提高治疗的疗效及安全性是目前国内外专家关注的焦点。现就直肠癌多学科诊疗的进展进行综述。
1.新辅助放化疗
新辅助SCRT（25Gy/5f）和长疗程的CRT（45～50.4 Gy/25f，联合氟尿嘧啶的同步化疗）均是局部晚期直肠癌术前新辅助放疗的标准模式，而目前哪种方式最佳尚存在争议。SCRT有较高的依从性（＞90%）、治疗周期短、花费少等优点，长疗程的CRT有更好的耐受性、提高了保肛率和肿瘤降期的优点。波兰的研究显示CRT比SCRT有更高的pCR率(16.1%vs0.7%)和CRM阴性率(95.6%vs87.1%)，也有更高的3/4级毒性反应率（18.2%vs3.2%,P<0.001），OS和DFS无显著差异。TROG 01.04临床试验也提示SCRT与CRT的3年的局部复发率无显著差异（7.5%vs4.4%,P=0.24）。因考虑到较高的局部复发率，当有较差的预后因素时，如环周切缘受侵犯、肌层外的浸润、较高的淋巴结分期和较低的肿瘤位置时CRT仍然是大多数中心的推荐治疗方案。
2.新辅助诱导化疗
目前有学者提出在新辅助CRT前可先行新辅助诱导化疗（NACT），提出早期全身系统给药可以在控制原发病灶的同时减少微小转移灶。Grupo Cancer de Recto 3的研究结果显示诱导CAPOX方案比辅助CAPOX方案的3/4级毒性反应更低（19%vs54%，P=0.0004），诱导方案中卡培他滨和奥沙利铂的剂量强度均更高(91%vs61%和4%vs73%,P<0.0001)；但是额外添加的NACT对pCR率无显著影响，对5年的局部复发率、远处复发率、DFS和OS均无显著影响。但是NACT有更好的耐受性和依从性，其与远期肿瘤结局同样重要。此外，因放疗对肠道、膀胱、性功能、生育功能和骨髓储备等均有影响，有学者提出只行NACT这一新型概念。N-SOG 03研究中32例患者接受4个周期的CAPOX和贝伐单抗的NACT，再行TME手术，以治疗依从性为主要研究终点，化疗和手术的完成度为91%，R0切除率为90%，pCR率为13%；但围手术期并发症发生率为43.3%，考虑可能与贝伐单抗相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Schrag的研究显示其在中危的患者行NACT,以R0切除为主要研究终点的完成率为100%，pCR率为25%。这提示局部晚期直肠癌患者中有一亚组患者可能只需要单独的NACT就可以达到较好的肿瘤结局，从而避免了放疗带来的副反应，但目前尚缺乏远期随访的数据。
3.手术时间
新辅助治疗后肿瘤的消退和pCR率是时间依赖性的。对于长疗程放疗，目前主张间隔期为6～8周；最早的Lyon R90-01研究显示间隔期为6～8周与2周相比pCR率明显提高（26% vs 10.3% P=0.005）。对于SCRT，间隔期与长疗程放疗类似；Stockholm III期临床试验的最新结果显示，放疗后间隔4～8周比放疗结束后立即行手术治疗有更高的pCR率(11.8%vs1.7%,P=0.001)和肿瘤降期（10.1% vs 1.7%,P＜0.001）。虽然也有研究显示更长的间隔期可导致更好的肿瘤消退和降期，且没有对术后并发症、远期的肿瘤结局和肠道功能产生负性影响。甚至Habr-Gama和她的同事提出对新辅助治疗后达cCR的患者行“观察&等待”策略，最新的研究显示对cCR的患者延迟手术治疗，定期对患者的肿瘤状态进行随访，3年的DFS和OS分别为78%和88%。Smith等人的研究也显示cCR的患者与术后达pCR的患者的2年的OS和DFS结果相似。但是目前“观察&等待”策略尚未广泛的应用于临床实践，可能的一个原因是目前临床所应用的检查方法对pCR的状态的预测尚缺乏足够的敏感度、特异度及准确性。
4.辅助化疗
5-FU对局部晚期直肠癌术后辅助治疗的价值建立在新辅助治疗建立之前，目前新辅助治疗后肿瘤消退良好的患者的术后辅助化疗的价值受到质疑。EORTC 22921研究显示已行新辅助治疗的患者再行术后辅助化疗的依从性较差，有26.9%的患者因不同原因而放弃了术后的辅助化疗，有41%的患者因化疗毒性而要降低了化疗强度。然而这些临床试验均受治疗依从性差的影响，故不排除可能有一亚组预后差的患者可以从术后辅助的全身化疗中获益，但治疗决策的制定受肿瘤新辅助治疗前后分期、对新辅助治疗的反应、肿瘤的生物学行为和患者自身的因素的影响；故目前亟需探索可靠的病理或者分子标志物的来预测辅助化疗的价值。
5.靶向治疗
直肠癌目前研究最多的靶向药物为贝伐单抗和西妥昔单抗。在局部晚期直肠癌，贝伐单抗可添加到术前的CRT、在CRT之前与NACT相结合，或者只与单独的NACT相结合，最有前景的治疗方案是与CRT之前与NACT相结合。AVACROSS研究中47例患者接受CAPOX+贝伐单抗的诱导化疗、卡培他滨+贝伐单抗的CRT和TME手术治疗，R0切除率为98%，pCR率为36%，额外还有38%的3级Dworak肿瘤消退分级，但术后并发症（58%）也较高。Fornaro的研究在其他不同时间点联合贝伐单抗的临床试验均显示显著的毒性反应。
西妥昔单抗在直肠癌新辅助治疗中的价值尚无统一结论。EXPERT-C研究在NACT的基础上添加西妥昔单抗联合治疗，结果显示西妥昔单抗增加了NACT(71%vs51%，P=0.038)和CRT(93%vs75%, P=0.28)的反应率，3年的DFS无显著差异，且未达到主要研究终点的pCR率。后期亚组分析发现西妥昔单抗提高了RAS基因突变组（n=78）的化疗反应率，但未提高CRT的反应率；在pCR率、5年的DFS和OS上均无显著性差异。进一步的认识生物活性标志物的预测价值对提高肿瘤结局也是至关重要的。
7.总结
多学科综合治疗目前是局部晚期直肠癌最佳的治疗模式。在传统治疗模式上提出单独行NACT、对cCR的患者推迟手术，甚至取消手术及新型靶向药物的联合应用均是多学科治疗上新的挑战，但目前仍未能常规应用于临床实践。展望未来，希望通过分子生物标志对病人进行筛选和对患者进行分层管理对于制定最佳的治疗策略是极其重要的。
基金项目：肿瘤科国家临床重点专科建设项目［国卫办医函(2013)544号］
论文作者:杨庆,张涛（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年7月第20期
论文发表时间:2016/7/28
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