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【摘要】 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种自身免疫介导的肝内胆汁淤积性疾病。近年来，原发性胆汁性肝硬化治疗取得了重大进展。本文阐述原发性胆汁性肝硬化的病因病机，以及联合用药在原发性胆汁性肝硬化治疗中应用的相关临床研究新证据，以期为联合用药在原发性胆汁性肝硬化治疗中提供指导。
【关键词】 原发性；胆汁性肝硬化；联合用药
【中图分类号】R657.3+1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0380-02
原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种自身免疫介导的肝内胆汁淤积性疾病，患者以中老年女性居多，其发病机制尚未完全清楚。在PBC早期，患者肝功能会逐渐降低，病理改变主要为肝内小胆管炎症，致使胆汁排泄障碍，出现有淤胆特征的生化和临床改变[1]。进一步可发展为肝硬化、门静脉高压、肝衰竭[2]，甚至威胁患者安全。在PBC的早期及时应用熊去氧胆酸[3]等治疗，能改善血清生化指标及肝组织病变从而延缓病情。近年来，随着医学技术的不断发展，临床上采用联合用药治疗PBC效果显著，且有潜在的优势和可持续发展的前景。
1.熊去氧胆酸联合中药治疗PBC
熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是临床用于治疗PBC的常用药物，是唯一被美国FDA批准用于治疗PBC，且对PBC具有确切疗效的药物。但单用熊去氧胆酸治疗，仍有一部分患者效果欠佳。然而中药具有多环节、多层次的综合药理学作用，可显著改善患者的临床病症与体征，且安全性较高[4]。因此采用熊去氧胆酸联合中药治疗PBC优于单用熊去氧胆酸。
李彦丽[5]给予对照组熊去氧胆酸治疗，观察组给予熊去氧胆酸和中药制剂通胆汤治疗，比较两组疗效。观察组治愈率（78.8%）明显大于对照组（56.5%），且两组均无不良反应。结果提示熊去氧胆酸联合通胆汤治疗PBC患者安全、有效，可进一步提高治愈率，改善患者临床症状。吴秀霞[6]等将171例PBC患者随机分为中药组、西药组和中西药组。分别给予疏肝利胆汤加减、熊去氧胆酸、疏肝利胆汤加减联合熊去氧胆酸。观察各组用药前及用药后24周和48周临床症状、肝功能、肝纤维化、免疫学指标的变化。结果揭示治疗第24、48周中西药组完全反应率均高于同期中药组和西药组；治疗第48周中西药组临床症状，肝纤维化，肝功能，免疫球蛋白，抗线粒体抗体改善明显优于中药组和西药组。说明疏肝利胆汤加减联合熊去氧胆酸治疗早、中期PBC湿滞血瘀证具有协同增效的作用，在一定程度上可以逆转肝脏的病理改变，疗效优于单用疏肝利胆汤加减和熊去氧胆酸。
刘晗[7]等通过对照组采用熊去氧胆酸治疗，治疗组在对照组的基础上给予逍遥散治疗，观察比较治疗前后患者肝功能、免疫指标的变化。综合评价两组的临床疗效，总有效率治疗组为93.94%，对照组为69.70%。表明PBC患者在熊去氧胆酸的治疗基础上给予逍遥散治疗，其临床疗效明显优于单纯使用熊去氧胆酸治疗。潘凯[8]等将中西药结合治疗组给予熊去氧胆酸联合加味健脾补肾方治疗；西药治疗组给予单纯熊去氧胆酸治疗。中西药组经1年治疗后ALT、AST、ALP和γ－GT均明显下降，西药组经1年治疗后ALT表现出明显下降，中西药组在血清γ－GT的改善程度上优于西药组。熊去氧胆酸联合加味健脾补肾方治疗PBC的临床疗效良好，而中药加味健脾补肾方对PBC患者的治疗有辅助作用，值得进一步研究。
2.熊去氧胆酸联合西药治疗PBC
熊去氧胆酸治疗PBC容易发生不良反应，且因个体差异的存在，部分PBC患者出现不完全应答的现象[9]。联合西药治疗原发性胆汁性肝硬化，能较好的改善肝功能。
郑金萍[10]等将对照组以熊去氧胆酸治疗，治疗组在对照组治疗的基础上给予异甘草酸镁。观察两组组治疗前后临床指标，结果显示治疗组治疗总有效率(84.75%)显著高于对照组(64.41%)。熊去氧胆酸联合异甘草酸镁治疗PBC，可有效改善患者临床症状及体征，改善生化指标，提高免疫调节水平，且不良反应发生率低。王晓伟[11]也探讨熊去氧胆酸联合异甘草酸镁对早中期PBC患者的临床疗效。治疗后，治疗组血清TBil、AST、ALT、γ-GGT、ALP均明显低于对照组；治疗组治疗4周后总有效率为82.14%显著高于对照组60.87%。熊去氧胆酸联合异甘草酸镁治疗Ⅱ、Ⅲ期PBC患者可以显著改善患者的临床症状，提高临床疗效，且不良反应轻微。
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刘复娜[12]等评价泼尼松龙联合熊去氧胆酸治疗PBC患者的疗效。给予对照组患者口服熊去氧胆酸，观察组在对照组治疗的基础上再给予泼尼松龙口服并逐步减少激素剂量。在治疗前和治疗后3个月、6个月和12个月，观察患者临床表现和检测血清主要生化指标。在治疗后观察组和对照组患者临床症状均有所改善，观察组患者的乏力、皮肤瘙痒症状明显改善。两组患者在治疗3个月时上述指标下降较快，观察组改善程度明显优于对照组，但在治疗6个月和12个月时，两组上述指标改善程度不明显。泼尼松龙联合UDCA在短期内可以改善PBC患者临床表现、主要生化指标以及IgM水平，但其远期疗效还有待观察。林谧[13]等探讨苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗PBC的临床疗效。对照组使用熊去氧胆酸治疗，观察组在对照组的基础上联合苯扎贝特治疗，两组均连续治疗3个月。比较两组临床疗效、治疗前后临床症状体征的变化及不良反应。观察组临床疗效总有效率明显高于对照组，且观察组乏力、瘙痒、黄疸人数均明显少于对照组。郑红[14]等也提示熊去氧胆酸联合非诺贝特可提高治疗疗效，改善PBC患者肝功能，改善PBC患者肝纤维化。在PBC患者中应用贝特类药物联合熊去氧胆酸效果显著，可有效改善患者肝功能、肝脏弹力硬度值等指标，显著缓解乏力、瘙痒等临床症状，且联合用药并未增加药物不良反应。
3.其他
王阳[15]等联合腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽缓慢静脉滴注治疗组。对照组单用还原型谷胱甘肽缓慢静脉滴注。经治疗后，治疗组综合疗效显效率48%，总有效率70%，明显高于对照组12%及37.9%。表明腺苷蛋氨酸联合还原型谷胱甘肽治疗PBC能显著改善肝功能，提高患者生活质量，在一定程度上延缓并发症的发生，延长生存年限，降低病死率。刘波[16]等给予对照组熊去氧胆酸和泼尼松治疗，治疗组在相同剂量的熊去氧胆酸基础上给予丹参注射液和10%硫酸镁注射液。研究结果揭示丹参注射液和硫酸镁注射液联合用药疗效显著。
赖爱云[17]等给于对照组熊去氧胆酸胶囊，治疗组在上述基础上给予每天静滴腺苷蛋氨酸针联合前列地尔针治疗。随访3个月，根据肝功能改善情况评分，结果治疗组优良率为86.28%，对照组优良率为65.12%。腺苷蛋氨酸联合前列地尔对PBC的治疗比传统单用熊去胆氧酸胶囊治疗有更为良好的疗效。袁剑锋[18]等把熊去氧胆酸应答不佳的81例患者分为维生素D组、前列地尔组和联合组，3组均给予熊去氧胆酸治疗，27例维生素D组患者加用维生素D，27例前列地尔组加用前列地尔生理盐水静脉注射，联合组加用维生素D和前列地尔，用法用量同前2组。3组均治疗3月，观察治疗前后3组患者肝功能及T淋巴细胞亚群、细胞因子IL-2、TNF-α的变化、并比较治疗有效率和记录不良反应。治疗后，联合组治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、TNF-α变化差异优于另外2组；联合组的总有效率为95.2%和维生素D组的71.4%要高于前列地尔组47.6%。
4.结语
目前熊去氧胆酸仍然是治疗PBC的首选药物[19]，UDCA能降低PBC患者的血清TBil、AKP、GGT水平，增加CD4+Treg细胞比率，有助于延缓PBC的进程，改善患者病情。但PBC的机制复杂，单一途径干预效果不佳[20]，且并非对所有患者都有效,能否改善患者的远期生存率也尚有争议。对效果不佳者,可考虑联合用药。中医在针对人体免疫力方面的调节，有减轻肝脏炎症、保护肝细胞、促进胆红素代谢、改善肝脾局部微循环、抗肝纤维化等作用[21]，促使患者尽快得到恢复。某些药物的代谢产物对肝细胞的炎症反应具有重要的免疫调节作用，多方面协同作用共同阻止肝细胞损伤、坏死[22]。
早期联合用药效果较好，可能有助于患者肝功能恢复，改善患者自身免疫状况，有利于预后。至晚期则效果甚微，故早发现、早诊断、早治疗是控制疾病进展的关键。同时，随着医学技术的不断发展，相信在不久的将来，一些新型的治疗方式也会应用于PBC患者的诊疗。
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基金项目：国家自然科学基金项目（81560227）；云南省教育厅科学研究基金项目（2016zzx046）；
作者简介：李云超（1981-），男，白族，云南省大理市人，本科，主治医生，研究方向：甲状腺疾病及乳腺外科疾病.
通讯作者：韩萌（1982-），女，傣族，河北省石家庄市人，本科，主治医生，研究方向：慢性肾脏疾病，原发及继发肾病综合征相关疾病诊治.
论文作者:李云超1,杨保强1,王有凯1,韩萌2
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第24期
论文发表时间:2018/9/5
标签：胆酸论文; 胆汁论文; 原发性论文; 肝硬化论文; 患者论文; 疗效论文; 对照组论文; 《医药前沿》2018年8月第24期论文;