【摘要】卵巢癌确诊时多为晚期，其死亡率及复发率较高，治疗困难，预后多不佳，分子靶向药的出现为卵巢癌治疗带来希望。特别是PARP抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的晚期卵巢癌，可明显使患者生存获益，本文就肿瘤细胞损伤修复通路、PARP抑制剂作用机制及其在BRCA1/2基因突变的晚期卵巢癌临床研究进展做一综述。
【关键词】卵巢癌；聚二磷酸腺苷核酸酶聚合物；合成致死
【中图分类号】R737.3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）14-0004-02
目前卵巢癌是常见的女性生殖器肿瘤，死亡率居于妇科恶性肿瘤之首[1]。
正常卵巢体积较小，且位于盆腔深部，致使早期卵巢癌诊断困难，约75%以上确诊即为晚期，治疗上则以化疗联合细胞减灭术为主，但效果不佳，复发率高，其五年生存率仅为20%～30%[2]。随着靶向药的出现，为晚期卵巢癌治疗带来了新的转机，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂通过抑制自身DNA单链损伤修复，来治疗肿瘤的分子靶向药，特别是卵巢癌中存在乳腺癌易感基因(BRCA1/2)突变的患者中，因合成致死效应的存在，明显提高了患者的生存率。本文就PARP抑制剂在此类卵巢癌中的应用进展做一综述。
1.PARP抑制剂在BRCA1/2突变卵巢癌中的作用机制
1.1 肿瘤细胞的损伤与修复
肿瘤细胞因自身不稳定性，DNA复制出现错误，及放疗、化疗对肿瘤细胞DNA损伤，均可激活肿瘤细胞DNA损伤修复，主要包括单链损伤修复（SSBR）和双链损伤修复（DSBR）。修复的机制主要有同源重组（HR）、非同源末端连接、碱基切除修复（BER）等。而肿瘤细胞DNA修复酶通常是过度表达的，这也是肿瘤难治的原因之一，因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一种重要途径。
1.2 BRCA1/2突变对细胞损伤影响
遗传性卵巢癌占10%～15%，其中此类患者中65%～85%发病与易感基因BRCA1和BRCA2突变有关。细胞中BRCA1和BRCA2基因调控的蛋白产物在DSBR中通过HR起作用。有突变的BRCA1/2的蛋白无法将DNA重组酶RAD51定位到受损的DNA，致死同源重组缺陷（HRD）。
1.3 PARP及PARP抑制剂对损伤细胞作用
PARP是存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶，其蛋白家族包括17种酶，涉及正常细胞动态平衡，如DNA转录、细胞周期调节和DNA修复。起主要作用的包括PARP1、PARP2。PARP是DNA链断裂的感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，通过BER途径启动SSBR修复损伤的DNA。合成致死是指，当单一突变存在时，可能仅使细胞生存力下降，而相关的双重突变可促进细胞死亡。PARP抑制剂与BRCA突变对细胞损伤修复即存在此种作用，一方面PARP抑制剂通过抑制与BER相关蛋白的结合从而抑制DNA单链损伤修复，但正常细胞里，DNA单链损伤修复受阻时，可变成DNA双链损伤，从而启动HR，而BRCA1/2突变使细胞HRD，从而抑制DNA双链损伤修复，使细胞启动错误的合成途径NHEJ，导致基因不稳定，促进细胞死亡，另一方面具有BRCA1/2突变使HR缺陷的异常的细胞，会增强PARP抑制剂诱导BER通路受损，导致细胞死亡，起到合成致死效果。
2.PARP抑制剂的应用
2.1 奥拉帕尼是一种应用广泛的口服制剂，被推荐用于铂类敏感，BRCA1/2基因突变的卵巢癌晚期患者，是目前应用相对最成熟的PARP抑制剂，随着多组临床试验开展，被依次推荐用于，铂类为基础化疗复发后的三线线以后用药、铂类为基础化疗缓解后的维持用药。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其可以明显提高患者的无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR），但对总体生存率（OS）延长效果不明显。
2.1.1奥拉帕尼最早是以胶囊制剂用于晚期复发上卵巢癌患者的单一治疗，主要用于三线以后用药。Audeh 等进行的奥拉帕尼治疗BRCA突变及复发性卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验：包括随机分组为400mg、2次/天组与100mg、2次/天组，前者有效率是33%，后者有效率是13%，也证明了奥拉帕尼最大耐受剂量为400mg bid的安全性及有效性，但胶囊溶解性相对较低，在此基础上阿斯利康研发出片剂形式，有更好的药物生物利用度及耐受性，应用剂量为300mg 2次/天。
2.1.2 PARP抑制剂在卵巢癌晚期患者中的效果显著，随后开展了多期铂类用药缓解后的维持治疗试验，PFS延长显著，并且安全性耐受性良好。其中在Ledermann等人进行的Ⅱ临床试验中，BRCA突变型患者治疗组与安慰剂组的PFS为：11.2个月VS4.3个月，OS为34.9个月VS30.2个月。Ledermann等人随后正在进行中的Ⅲ期临床试验，PFS结果为BRCA突变型患者治疗组与安慰剂组：19.1个月VS5.5个月。
2.1.3在BRCA突变患者，PARP抑制剂与BRCA突变起协同作用，与杀伤肿瘤细胞的化疗或放疗联合应用可能会一步促进肿瘤细胞发生凋亡，从而减少化疗用药或放射剂量，以降低不良反应的。但相应的临床试验多正在开展中。已完成的Oza等的Ⅱ随机试验中，入组铂类敏感复发卵巢癌173人，随机分为卡铂/紫杉醇联合奥拉帕尼组与卡铂/紫杉醇单药组，两者ORR为64%vs58%，平均PFS为12.2vs9.6月，平均OS为33.8vs37.6月，其疗效差于PARP抑制剂单药治疗试验，并且不良反应明显增加。
2.2 尼拉帕尼同样为口服剂，服用方便，被推荐用于接受铂类治疗完全或部分缓解的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗，其应用不需要检测有无BRCA突变。推荐剂量为：300mg每日，在NOVSAⅢ期随机双盲对照试验中，选取553名复发的卵巢癌、输卵管癌或原发性的腹膜癌患者，这些患者入组时均距最后一次化疗时间大于2月，此类病人中包括BRCA突变型、BRCA无突变HRD阳性、BRCA无突变HRD阴性3类分为A、B两组，再随机分为治疗组与安慰组。结果显示A组为BRCA突变的患者其治疗组与安慰剂组PFS：21个月VS5.5个月,B组为无BRCA突变患者，其中HRD阳性患者的治疗组与对照组PFS为12.9个月VS3.8个月，HRD阴性患者的治疗组与对照组PFS为9.3个月VS3.9个月，试验显示在BRCA突变患者中治疗组PFS存在明显优势，其不良反应主要有急性髓性白血病、骨髓抑制和对心血管的影响等。
2.3 瑞卡帕尼推荐用于存在BRCA突变的复发性卵巢癌，临床试验ARIEL2和Study 10汇总分析中，实验组ORR为54%，完全缓解或部分缓解率分别为9％和45％。但瑞卡帕尼对于卵巢癌治疗的最佳用药时机还不确定。ARIEL3是一项多中心、双盲、随机的Ⅲ临床试验，其评估了瑞拉帕尼用于铂类敏感、接受过2线以上铂类为基础化疗后缓解后的卵巢癌的维持治疗的疗效。该试验选取564名患者。患者类型分为BRCA突变型、BRCA野生型存在高杂合性丢失，BRCA野生型低杂合性丢失者，前两者属于HRD，按2:1随机分为治疗组与安慰组。结果显示BRCA突变的患者其治疗组与安慰剂组PFS：16.6个月VS5.4个月。HRD患者中治疗组与安慰剂组PFS：13.6个月VS5.4个月。该试验表明，HDR患者对瑞卡帕尼反应率较高，特别是BRCA突变患者效果最佳。
3.总结与展望
PARP抑制剂在治疗铂类敏感BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者其安全性及有效性得到肯定，随着PARP抑制剂新药的不断推出，其对无BRCA1/2突变铂类耐药卵巢癌患者同样有一定效果。目前多组Ⅲ期临床试验正在进行中，其研究主要集中于（1）对于新发及复发卵巢癌铂类为基础化疗药化疗后稳定状态的患者的维持治疗（2）与化疗药、靶向药的联合治疗效果等，并对PARP抑制剂耐药性做进一步研究为卵巢癌治疗提供更多帮助。
【参考文献】
[1]张炎如，杨大明.复发性上皮性卵巢癌的治疗进展［J/CD］.中华临床医师杂志（电子版），2017，11（8）：1445-1448.
[2] Damia G.Successes and limitations of targeted cancer therapy in ovarian cancer[J].Prog Tumor Res,2014,41:89-97.
论文作者:王晓晓,陈晓品（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2018年14期
论文发表时间:2018/6/21
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