1滨州医学院 256600；2东营市人民医院 257000
摘要：目的：总结国内外对晚期NSCLC靶向治疗研究的现状。方法：应用检索Medline及CHKD期刊全文数据库等检索系统，以“NSCLC、免疫治疗、免疫检查点、CAR-T细胞”等为关键词，检索2000-01～2015-12的相关文献，共检索到英文文献493条，中文文献385条。纳入标准：1）晚期非小细胞肺癌；2）免疫治疗；3）免疫检查点；4）CAR-T疗法；5）疗效评价。剔除标准1）文献发表时间较早；2）文献与本文相关性不强。符合纳入标准的中文文献22条，英文文献132条，根据剔除标准剔除中文文献10条，英文文献80条，最后纳入分析64篇文献。结果：免疫治疗在疗效和安全性方面都达到了初始目的，在初期看到了一定的成果，而且新的免疫治疗疗效评估标准也更好地为评估肿瘤免疫治疗效果奠定了基础。结论：虽然NSCLC的免疫治疗在临床治疗过程中取得了令人惊喜的结果，但是免疫治疗的疗效预测、免疫治疗的时机及与其他治疗相结合的问题还需要进一步研究，需要更多的临床数据支持。
关键词：NSCLC；免疫治疗；免疫检查点；CAR-T细胞；疗效评价
New progress in the treatment of advanced NSCLC
Abstract： Objective：To sum up the present situation of the research on NSCLC targeting therapy at home and abroad. Methods：Medline，CHKD and were used to search the full text database of and. The key words were "NSCLC，immune therapy，immune checkpoint，CAR-T cells"，and the related literatures were retrieved from 2000-01 to 2015-12. Inclusion criteria：1）advanced non small cell lung cancer；2）immune therapy；3；4）CAR-T therapy；5）efficacy evaluation. Excluding the standard 1）published earlier in the literature；2）the literature and the relevance of this article is not strong. In line with the inclusion criteria of the Chinese literature 22，132 English literature. According to the exclusion criteria，10 articles were excluded，and 80 articles were included in English literature. Finally，64 articles were included in the analysis. Results：the efficacy and safety of immune therapy in the treatment of the initial purpose，in the early to see a certain result，and the new immune therapy efficacy evaluation criteria are better for the assessment of tumor immunotherapy has laid a foundation. Conclusion：Although the NSCLC immunotherapy in the treatment of clinical treatment has made a surprising result，but the efficacy of immune therapy，immune therapy and the opportunity to combine with other treatment of the problem still need to further study，need more clinical data support.
Keywords：NSCLC；immune therapy；immune checkpoint；CAR-T cells；efficacy evaluation
近半个世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，肺癌每年新发病例接近120万；目前，肺癌是我国乃至世界范围内发病率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌是一种异质性疾病，分为非小细胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small lung cancer，SCLC）。其中，NSCLC约占肺癌的85%左右。大多数NSCLC患者在就诊时就处于局部晚期或存在远处转移，无法进行手术切除，这类患者主要的治疗手段为姑息性手术、化疗、放疗等。近几十年来，NSCLC的临床治疗取得了较大的进步，在手术、化疗、放疗这些基本的治疗手段以外，又出现了一些新兴的治疗手段，如靶向治疗、免疫治疗等。靶向治疗因其特异性阻断驱动基因的传导通路，抑制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡坏死，且副作用小，逐渐被应用于临床，但是有超过一半的患者因无法明确驱动基因（EGFR基因、EML4-ALK基因）的状态而无法从靶向治疗中获益，中位生存期仅为1年左右；对于少部分能明确驱动基因状态的患者，应用靶向药物能显著延长其生存期，但是仍不可避免的出现耐药的状况，中位无进展生存期约为10个月左右，患者5年生存率仍不足5%[2]。而最近出现免疫治疗在NSCLC的治疗中取得了突破性的进展。因为在肿瘤的形成过程中，人体免疫系统对肿瘤形成的的免疫耐受促使了肿瘤生长、繁殖及转移，肿瘤自身构建了一个属于自己的“王国”。随着对肿瘤发生发展过程的深入研究，人们对于肿瘤在人体免疫系统怎样产生免疫逃逸及耐受问题都有了更进一步的认识，特别是通过抑制Check Point（哨卡）阻断免疫耐受从而激活自身免疫系统来治疗恶性肿瘤策略，因此免疫治疗成为肿瘤治疗的一大突破性进展，有望达到治愈肿瘤的目的[3]。
1.免疫与肿瘤
免疫系统通过识别自身成分与非自身成分，并对非自身成分产生免疫排斥，以此来发挥清除异己成分，达到保护机体的目的。由于遗传和环境因素的影响，人体正常细胞转变成癌细胞，其癌基因发生改变导致蛋白表型的改变，产生了具有肿瘤特异性的抗原，这种肿瘤抗原被免疫系统所识别，通过免疫排斥机制将肿瘤细胞清除。这就是所谓的“免疫监视理论”。
免疫监视理论曾产生广泛的影响。但从上世纪70年代起，研究发现免疫缺陷的无胸腺裸鼠在致癌物的作用下产生肿瘤的几率与正常小鼠没有明显差别，更重要的是，机体免疫监视功能并不能完全避免肿瘤的产生，而且肿瘤会随着病情的进展，其恶性程度也会随之增加，并出现广泛转移。这种所谓的“免疫逃逸”现象是肿瘤免疫监视理论所无法满意解释的。显然，免疫系统与肿瘤的关系并不能单纯看成人体免疫系统排斥肿瘤细胞的关系。
随着现代科学技术的发展，肿瘤细胞与免疫系统之间的关系也越来越被大家所认知。有研究发现免疫系统在识别与杀伤肿瘤的过程中，也促进了肿瘤细胞的恶性发展。基于此，肿瘤免疫编辑理论被正式提出[4]。根据免疫编辑理论，免疫系统在清除肿瘤细胞的同时，也促进了肿瘤的发生发展，导致了肿瘤恶性程度的增加。肿瘤细胞在机体内通过与免疫系统的相互作用，不断地对肿瘤细胞的生物学特性进行“编辑”，从而使被编辑过的肿瘤细胞的恶性程度升高，导致肿瘤细胞的恶性生长并扩散。
肿瘤免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤细胞的相互作用经历三个阶段。第一个阶段称为“清除”阶段。在这个阶段过程中，通过机体的免疫监视功能，免疫系统对肿瘤细胞进行有效的清除 [5-6]。若有肿瘤细胞逃过了免疫监视功能的清除存活下来，它们就进入了第二阶段，即“平衡”阶段。免疫系统对肿瘤的清除与肿瘤细胞的生长增殖处于动态平衡阶段。免疫系统在动态平衡过程中，会对肿瘤细胞进行编辑，可能导致癌基因发生变化，当达到一定程度时，就有可能打破平衡，使肿瘤进入“逃逸”阶段。在这个阶段，肿瘤细胞借助不同的机制逃避机体免疫系统的清除作用，导致免疫系统对肿瘤产生免疫耐受[7-9]。到这个阶段，机体免疫系统对肿瘤失去作用，导致肿瘤生长失控并广泛转移。
肿瘤的免疫编辑理论让我们看到了治愈肿瘤的曙光。打破肿瘤免疫编辑中的过程环节，有助于打破肿瘤的“免疫逃逸”机制，使肿瘤暴露于免疫系统的“光天化日”之下，激活免疫系统对肿瘤的识别清除能力，达到治愈肿瘤的目的。
2.肿瘤免疫靶向治疗
肿瘤的免疫靶向治疗以其针对性强，副作用小等优点，逐渐被应用于临床，并取得了令人惊喜的结果。肿瘤在免疫编辑过程中通过各种机制使T细胞的数目或功能发生异常，从而使肿瘤免疫逃逸，促进了肿瘤发展与转移。因此打破使T细胞活性关闭的免疫编辑机制，成为肿瘤免疫靶向治疗的重点。特别是以免疫检查点（Check Point（哨卡））抑制剂及嵌合抗原疗法（CAR-T）为代表的免疫治疗，取得了巨大的进步，被Science杂志评为2013年的科学突破性进展。
2.1免疫检查点抑制剂
研究发现，免疫编辑T细胞异常的几个Check Point，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序死亡-1（programmed death-1）等。它们与相应配体结合使T细胞对肿瘤细胞的免疫应答效应减弱，T细胞功能衰竭，促使肿瘤发展与转移。因此针对其检查点，研究者研究出特异性靶向抑制剂，在临床治疗过程中显示出良好的抗肿瘤效果。
2.1.1 Ipilimumab
CTLA-4是一个表达于早期效应T细胞表面的负性调节分子，其能与APC表面的相应配体（CD80、CD86分子）结合，阻断T细胞功能进一步活化，诱导T细胞的凋亡。因此。靶向阻断CTLA-4与其配体的结合，可以促进效应T细胞进一步活化，增强机体免疫系统抗肿瘤的目的。
Ipilimumab作为人源化的靶向阻断CTLA-4传导途径的治疗药物，首先在恶性黑色素瘤的治疗中取得了突破性的进展。临床研究发现，其在恶性黑色素瘤患者中可以获得较为持久的免疫反应，能显著延长患者的生存时间[10-11]。
在NSCLC免疫治疗的临床研究中，Ipilimumab与化疗的联合治疗模式显示出较好的抗肿瘤效果。一项随机、双盲、Ⅱ期临床研究旨在评估Ipilimumab治疗肺癌的安全性与疗效。本研究采用紫杉醇/卡铂联合或不联合Ipilimumab治疗IIIB/IV期NSCLC或广泛期SCLC患者[12]。试验结果显示，与单纯紫杉醇/卡铂化疗组相比，分阶段应用Ipilimumab组可明显改善irPFS（5.68个月vs4.63个月；P=0.026），具有统计学意义；而同步应用Ipilimumab组虽无统计学意义，但有改善irPFS的趋势（5.52个月vs4.63个月；P=0.094）。
在这项试验研究的基础上，又进行了一项随机、多中心、双盲、III期临床研究（CA184-104），旨在比较Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂与安慰剂联合紫杉醇/卡铂治疗IV期或复发鳞癌NSCLC的疗效。可采用Ipilimumab的分阶段给药，即从第3化疗周期开始用药，合格的患者完成化疗后每12周接受一次维持治疗。主要目的是比较治疗组间的OS（clinicaltrials.gov编号NCT01285609）。
由此可见，Ipilimumab在NSCLC患者治疗中也显示了良好的结果，但是这也同样需要更多的临床数据支持，以明确其与其他治疗手段相结合的剂量、疗程、联合方式等问题。
2.1.2 PD-1单抗
肿瘤免疫耐受中的一条机制是通过PD-1信号通路途径启动的。PD-1（CD279）是表达于细胞表面的抑制性分子，与CTLA-4具有同源性。其在效应T细胞、NK、B、激活的单核细胞以及成熟的DC细胞表面都有表达。PD-1信号通路途径的激活，可以导致T细胞的凋亡，从而引起机体免疫功能的降低，导致肿瘤免疫耐受的形成[13-22]。
研究表明，在NSCLC患者的CD8+ T细胞表面PD-1有过表达的迹象，而且CD8+ T细胞产生细胞因子及增殖能力也随之降低；此外，在NSCLC患者肿瘤病灶中PD-1表达量较肿瘤旁组织明显升高[23]。PD-1在NSCLC中的表达也与患者的预后具有相关性。因此，可以通过阻断PD-1信号传导途径打破肿瘤免疫耐受的机制，恢复效应T细胞识别清除肿瘤细胞的能力，促进机体免疫功能的提升，达到机体自身清除肿瘤细胞的目的。
目前PD-1单抗在NSCLC中应用并取得令人鼓舞成果的临床研究主要是Checkmate017研究及Checkmate057研究。
Checkmate017[24]是一项针对一线化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌的3期临床研究。该实验一共272例患者入组，随机分为多西他赛化疗组（137例；75mg/m^2，21天为1周期）和PD-1抑制剂 nivolumab组（135例；3mg/kg，2周为1周期）。该研究主要的研究终点是总生存，次要的研究终点是无进展生存时间、安全性及PD-L1表达与疗效的相关性等。结果显示：nivolumab组的中位生存时间、无进展生存时间、以及安全性等方面都明显优于多西他赛组（中位生存时间：nivolumab组 VS 多西他赛组=9.2个月 VS 6个月；无进展生存时间：3.5个月 VS 2.8个月；安全性（出现3-5级毒性）：7例 VS 57例）。此外，该试验结果显示在肺鳞癌患者中，nivolumab的疗效与PD-L1的表达量没有相关性。这项研究表明PD-1抑制剂在肺鳞状细胞癌二线治疗中的优越性与安全性，结果令人相当振奋。
Checkmate057则是一项针对一线化疗后进展的晚期肺腺癌的3期临床研究。该实验一共入组了580例患者，其被随机分成多西他赛化疗组（290例；75mg/m^2，21天为1周期）和PD-1抑制剂 nivolumab组（292例；3mg/kg，2周为1周期）。该研究主要的研究终点同样是总生存，次要的研究终点是无进展生存时间、安全性及PD-L1表达与疗效的相关性等。结果显示：nivolumab组的中位生存时间、无进展生存时间、以及安全性等方面同样都明显优于多西他赛组（中位生存时间：nivolumab组 VS 多西他赛组=12.2个月 VS 9.4个月；无进展生存时间：4.2个月 VS 2.3个月；安全性（出现3-5级毒性）：10例 VS 57例）。此项研究的结果显示在肺腺癌患者中，nivolumab的疗效与PD-L1的表达量具有相关性，PD-L1＞1%阳性者，其PD-1抑制剂的疗效明显优于非阳性者。
除了nivolumab应用于临床并获得良好疗效外，还有Pembrolizumab、Atezolizumab以及其他Check point抑制剂应用于临床，同样取得不错的临床疗效。由此可以看出，PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中的应用显示出不错的疗效与安全性。因此NSCLC 2016版NCCN指南将PD-L1抑制剂作为NSCLC一线治疗进展的后续治疗。
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2.2 CAR-T细胞免疫治疗
以嵌合型抗原受体为基础的细胞免疫治疗作为一种新的治疗恶性肿瘤治疗模式，为部分实体恶性肿瘤患者带来了治愈的希望。
嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）是由T细胞受体（T cell receptor，TCR）的胞内信号区、跨膜区以及胞外抗原结合区组成，而这个胞外区具有识别并结合肿瘤特异性抗原，使CAR-T对肿瘤抗原识别具有非MHC限制性和高亲和力的特点[25]。由CARs转染的T细胞具有抗体的特异性和效应T细胞的细胞毒作用。当肿瘤相关抗原（tumor-associated antige，TAA）与CARs相结合时，可以促进CAR-T细胞的活化并产生记忆性，表现为CARs依赖的杀伤、增殖及细胞因子的释放，从而导致CAR-T细胞持续的清除肿瘤细胞[26]。
目前，世界各国都在积极开展CAR-T疗法在恶性肿瘤治疗中的临床试验。其中，已经设计的能特异性识别肿瘤抗原的胞外区有CD19、CD20、EGFR、Her2/neu、GD2、PSMA、CAIX等[27]，它们中有的已经显示出令人振奋的结果。但CAR-T疗法在NSCLC中的临床试验还未有确切的数据公布，期待有进一步临床研究数据证实在其患者中明显的获益。
3.免疫治疗的抗肿瘤疗效评价
随着免疫靶向药物在临床恶性肿瘤患者中的应用越来越广泛，以往的实体瘤疗效评价标准包括RECIST标准和WHO标准已不能很好的解释其在应用中所出现的临床现象。在免疫治疗过程中，如果疗效评价稳定，则提示治疗具有临床意义，即使病灶出现进展，但有随后可能出现完全缓解、部分缓解或稳定。因此，免疫治疗在临床应用中出现了以下特点：①免疫治疗出现的可测量的肿瘤大小的改变时间，较传统的细胞毒性药物更长；②按照既往的评价标准判定为肿瘤进展之后可能仍有免疫疗效；③允许“临床上轻微”的PD；④很多时候中断免疫治疗是不合适的，除非一些经免疫效应评价后已经确定PD 的病例；⑤持续的疾病稳定可能意味着免疫治疗的抗肿瘤效应[28]。基于此，国际免疫治疗协会相关专家于2009 年在《Clinical Cancer Research》杂志上正式提出了新的免疫相关疗效标准（immune-related response criteria，irRC标准）[29]。与传统的WHO标准相比可以发现不同之处：1.新发现的可测量病灶（≥5mm ×5 mm）：WHO 标准评价为肿瘤进展；irRC标准中，需要纳入总肿瘤负荷再评价是否肿瘤进展（新发病灶计入总肿瘤负荷计算）。2.新发病灶（如＜ 5 mm × 5mm）：WHO 标准为肿瘤进展；而irRC标准则为非靶病灶，暂不定义为肿瘤进展，但需要进一步排除。3.疾病进展（progressive disease，PD）：WHO标准中，检测到病灶直径较基线增加至少25%，和（或）出现新发病灶，和（或）出现其他病变进展；而irRC标准中，至少间隔4 周的两次连续观察点的任一时间检测到总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷增加至少25%。上述标准在免疫治疗过程中，不断的经过验证，验证了该标准的合理性和可行性，从而能对肿瘤的免疫治疗效果做出准确客观的评价，使人们对临床免疫治疗有了更加准确深刻的认识，是免疫治疗的一大进步。
4.讨论
随着NSCLC临床治疗研究的不断深入，越来越多的证据表明肿瘤免疫治疗在改善患者生活质量，延长生存期，改善患者预后中起到了一定的作用。在上述的随机临床研究中，免疫治疗在疗效和安全性方面都达到了初始目的，在初期看到了一定的成果，而且新的免疫治疗疗效评估标准也更好地为评估肿瘤免疫治疗效果奠定了基础。因此将免疫靶向治疗Check Point抑制剂nivolumab、pembrolizumab等写入NSCLC2016年NCCN指南中，应用在一线治疗进展的患者中。
虽然肿瘤免疫靶向治疗在NSCLC患者生活质量及生存期方面都取得了不错的进展，但是其治疗远未达到满足患者的生存需求，如鳞癌。因此如何将免疫靶向治疗在NSCLC中的获益最大化是我们需要思考和解决的问题。确定哪些患者可以从免疫靶向治疗中获益是至关重要的，即寻找生物标志物来预测肿瘤免疫治疗的疗效。对于PD-L1阳性的非鳞癌患者，不管是1%还是10%的阳性，其生存时间可以延长至17-19个月，而阴性患者，其疗效和化疗没有差别，仅仅9%左右。但是对于鳞癌患者而言，应用免疫靶向治疗仅有20%的患者获益，也就是说，多数的肺鳞癌患者不能从现有的免疫靶向治疗中获益。在提倡“精准医学”的今天，一种治疗方法最起码应该让大多数患者获益。因此，确定哪些生物标志物能预测肺鳞癌患者治疗的疗效至关重要[30]。因为肿瘤免疫治疗花费巨大，在不确定哪些是优势人群的前提下，应用其治疗有时候不仅花费巨大，而且无获益，这对患者而言无疑是非常残酷的。
另一个重要问题是免疫治疗的时机，是否与其他治疗相联合，如放疗、化疗及EGFR-TKIs等。通过免疫编辑理论可以得知，在肿瘤免疫逃逸形成之前进行早期干预治疗，其疗效可能获益更大，但需要更多的临床数据支持。尽管放疗、化疗及EGFR-TKIs治疗可能会导致患者的预后较差，其联合免疫治疗可能产生协同作用，而且其合适的剂量及方案也不得而知。这些都需要临床数据的支持[31]。
目前有关的假说认为，免疫治疗一旦有效，患者的生存曲线可能与靶向治疗和化疗不同，可能有一个很长的生存平台，这意味着有一部分患者可能达到长久生存。但是在NSCLC患者中是否也有一个较长的生存平台期，需要更多的数据支持[32。
综上所述，NSCLC的免疫治疗还面临着许多严峻的考验与挑战，还有很长的路要走，但肿瘤免疫治疗的潜能让我们看到曙光，路漫漫其修远，吾将上下而求索，还需要进一步的研究与探索免疫治疗在NSCLC治疗中的机制，可以更好地指导临床工作，使更多的患者获益。
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论文作者:韩新,刘瑞宝,王芳,郭燕春,王旬果
论文发表刊物:《健康世界》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/25
标签：肿瘤论文; 免疫论文; 细胞论文; 患者论文; 靶向论文; 疗效论文; 进展论文; 《健康世界》2017年第4期论文;