袁斌 禇鸿亮 刘亚云
（贵州医科大学附属贵州省肿瘤医院血液科 贵阳 贵州 550002）
【摘要】 目的：总结抗凝血杀鼠剂中毒导致凝血功能异常的临床表现、实验室检查、治疗方法及结果。方法：2012年4月-2015年2月贵州医科大学附属贵州省肿瘤医院血液科住院患者中，根据病史及实验室检查，考虑诊断为“抗凝血杀鼠剂中毒致获得性凝血功能异常”的40例患者，采用输注新鲜冰冻血浆、维生素K120～160mg/日等治疗，监测患者出血症状及凝血功能变化情况，好转后维生素K1减量至10～20mg/日，维持治疗2～6月。随访半年。结果：40例患者均有不同程度的出血及凝血功能异常，给予补充血浆、维生素K1治疗后全部治愈。结论：抗凝鼠药中毒以出血症状为主要表现，单纯补充血浆可快速纠正出血症状、改善凝血功能，但维持时间短，维生素K1为特效解毒药物，凝血功能纠正后仍需维生素K1维持治疗。
【关键词】抗凝血杀鼠剂；获得性凝血功能异常；维生素K1
【中图分类号】R595 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）27-0181-03
抗凝血杀鼠剂是国家批准使用的慢性杀鼠剂。在农村，常常因误服或自杀口服此鼠药引起凝血功能障碍致全身出血而就医患者。中毒量小者无出血表现，达到一定剂量时，表现为广泛性出血，如血尿、鼻出血、齿龈出血、皮下出血、重者咯血、吐血、便血及其他重要脏器出血。维生素K1为此类抗凝血杀鼠剂中毒的特效解毒剂[1]。由于鼠害的持续存在，抗凝血杀鼠剂仍广泛应用，尤其在居住环境较差的农村地区，因卫生条件差，食物、空气等容易受到此类鼠药污染而致病，并且由于对此类药物作用认识不足，治疗不彻底，病情反复。现就我院2012年4月至2015年2月诊治的40例抗凝血杀鼠剂中毒致获得性凝血功能异常患者临床资料进行分析总结，提高对本病的认识，为临床治疗提供参考。
1.资料与方法
1.1 一般资料
2012年4月至2015年2月贵州一颗大学附属贵州省肿瘤医院血液科住院患者中，根据病史、实验室检查，诊断为“抗凝血杀鼠剂中毒所致获得性凝血功能异常”患者40例，其中男性25例，女性15例，年龄12～71岁（平均38岁），病程1～20+天。其中3例患者自服或误服鼠药，5例患者家中或居住环境曾投放鼠药，10例患者居住环境有鼠患，18例患者无明确鼠药接触史，5例患者为在外就餐后发病，6例家中出现家庭成员同时发病，2例患者亲属血样检出抗凝血杀鼠剂，6例患者自行减量或停药后出血症状再发。
1.2 研究方法
回顾性分析40例患者临床表现、实验室检查、诊断及治疗。
1.3 统计学方法
应用SPSS19.0统计学软件对治疗前后凝血功能、血红蛋白等实验室结果进行统计学处理，采用配对t检验。
2.结果
2.1 临床表现
40例患者均表现为不同程度、不同部位出血，以皮肤、黏膜出血为主，严重者表现为内脏出血。28例皮肤瘀斑（28/40），12例肌肉深部及关节出血（12/40），23例血尿（23/40），11例消化道出血（11/40），19例口腔、牙龈出血（19/40），8例鼻腔出血（8/40），2例阴道流血（2/40），1例痰中带血（1/40），1例颅内出血（1/40）。
2.2 实验室检查
40例患者血常规白细胞（WBC）水平为(9.25±5.68)×109/L，血红蛋白（HB）水平为(91.43±35.49)g/L，血小板（PLT）水平为(242.85±84.43)×109/L；凝血功能凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）明显延长，纤维蛋白原（Fib）、凝血酶时间（TT）基本正常，因实验室条件所限，凝血因子量及活动度未查；肝、肾功能正常。
2.3 诊断
详细询问病史，包括鼠药接触、服用史，临床表现广泛、严重出血，实验室检查血小板不低，肝、肾功能正常，PT、APTT明显延长，除外其他疾病或用药史（如：流行性出血热、血友病、弥散性血管内凝血、华法令等抗凝药物服用史）。补充血浆及维生素K1治疗有效。
2.4 治疗
补充新鲜冰冻血浆200～1400ml，同时给予维生素K120～160mg/d，至凝血功能恢复正常后维持使用10～20mg/d。贫血程度严重患者输注浓缩红细胞2～6u。多数患者1～2d出血症状改善。治疗前后PT、APTT、HB差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。
表1抗凝血杀鼠剂中毒患者治疗前后凝血功能及血红蛋白的比较（x-±s）
3.讨论
维生素K依赖性凝血因子缺乏是指凝血因子II、VII、IX、X缺乏，临床表现为出血，尤其是外伤或手术后出血不止。其机理是凝血因子II、VII、IX、X的谷氨酸残基需在维生素K存在下经羧化酶德作用羧化为γ-羧基谷氨酸。γ-羧基谷氨酸与钙离子结合，通过“钙桥”粘附在磷脂表面，参与凝血过程。维生素K缺乏影响谷氨酸残基德γ-羧基化，使这些凝血因子中谷氨酸残基不能成为γ-羧基谷氨酸，从而成为异常的不能参与凝血反应的因子，表现为凝血活性降低[2]。获得性维生素K缺乏症是由肝脏、胆系、吸收不良综合征等疾病或口服双香豆素类抗凝药引起[3]。双香豆素结构与维生素K相似，竞争性抑制维生素K的还原，使维生素K参与谷氨酸γ-羧基谷氨酸受到干扰，不能合成正常的凝血因子II、VII、IX、X，而产生拮抗剂诱导生成的蛋白质（PIVKAs），不能参与正常的凝血过程[2]。
灭鼠药分为急性灭鼠药、慢性灭鼠药两类，急性灭鼠药，又称急性单剂量灭鼠药，鼠类一次吃够致死量的毒饵就可致死。这类药由于毒性强，无特效解毒剂，很容易引起人畜中毒，国家已命令禁用。慢性灭鼠药，又称缓效灭鼠药，可分第一代、第二代抗凝血灭鼠剂[4]。抗凝血杀鼠剂是一类有强抗凝作用的慢性杀鼠剂，包括灭鼠灵、克灭鼠、敌鼠钠、溴敌隆、溴鼠隆等，属于香豆素类抗凝剂，其中毒机制主要通过干扰肝脏对维生素K1的作用，抑制凝血因子II、VII、IX、X生成，导致凝血时间延长，还可通过其代谢产物直接损伤毛细血管，加重出血症状，中毒后数天出现全身出血，如血尿、鼻出血、呕血、黑便、咯血，严重者可出现颅内出血、弥散性肺泡出血、心肌出血等，是急诊科多见的急症、重症。近年来，由于自杀服毒、误食和生活生产接触，抗凝血杀鼠剂中毒人数有逐年增加的趋势[5]。抗凝血杀鼠剂中毒后，因鼠药对体内已合成的凝血因子没有对抗作用，要待相关凝血因子相对在体内耗竭后，才会导致凝血时间延长。所以出血症状往往出现于中毒后1～4w。因相对潜伏期较长，且中毒早期常症状轻微，多未引起患者重视，所以临床上早期诊断困难。同时，也有部分患者因药物四处散放，多在厨房、柴房，尤其是居住的床下大量放置，造成室内局部“鼠药”浓度很高，患者可通过呼吸道吸收造成中毒，病史较隐蔽，诊断更加困难[6]。本组患者中明确有鼠药接触者仅例，其余患者多数无明确鼠药接触史，但居住环境中多有鼠害，部分患者在外就餐后发病，考虑食物被鼠药污染可能。
抗凝血杀鼠剂中毒的主要临床表现多为出现全身性出血倾向。鼠药中毒的诊断除依赖病史询问，还主要应靠出凝血相关项目检查，尤其是凝血因子II、VII、IX、X快速定量检查，如果测定值都低于正常参考范围的50%～150%，即可作出诊断。因此，当临床怀疑患者有抗凝血杀鼠剂中毒可能时，即使查体无出血表现，结合患者出现凝血时间和凝血酶原时间显著延长，肝功能、纤维蛋白及血小板均正常等特点，排除血友病、DIC、严重肝脏疾病、血小板减少性紫癜以及过敏性紫癜等相关疾病，即可给予维生素K1作诊断性治疗，以免延误病情[6]。40例患者均表现为不同程度及部位出血，皮肤、黏膜出血为主，严重者出现内脏出血，凝血功能检查PT及APTT延长，肝功能、纤维蛋白原及血小板正常，给予补充血浆及维生素K1治疗后治愈。
治疗上要首先应迅速脱离毒物接触，消除毒物在体内的存留和促进排泄；其次应尽早尽快使用特效的解救药物，即维生素K1，必要时加用肾上腺皮质激素。因凝血因子II是维生素K1依赖性凝血因子，而维生素K1较维生素K3、维生素K4显效快的多，故首选维生素K1进行治疗；肾上腺皮质激素类药物的应用，可以减少血小板过多破坏，增加毛细血管壁的抵抗力等从而缓解出血，对重症患者可很快缓解临床症状。此外，对部分出血严重的患者给予补充凝血因子可以起到一定的止血作用，其他止血剂则疗效较差。维生素K1的最佳用药途径尚未完全确定，但多数文献推荐静脉使用。建议维生素K1确诊鼠药中毒后应早期、足量使用，尤其对于严重出血的病人应当适当加量，要注意个体化治疗。由于第二代抗凝鼠药亲脂性有所增加，代谢时间更加延长，该鼠药半衰期约为16～69d，因个体差异性的存在，甚至有极少数患者需半年以上才可完全代谢药物。故维生素K1补充时间宜长[6]。6例患者因自行停药症状反复发作，再次使用维生素K1治疗有效，40例患者使用维生素K1治疗时间为3～6月，因此，对于本病患者，在出血症状改善，凝血功能恢复后，需反复交待患者持续治疗，避免因体内毒物未完全代谢而再次出血。
【参考文献】
[1] 袁红，张晓梅，樊海琴等.抗凝血杀鼠剂中毒致凝血功能障碍出血的治疗[J].华北煤炭医学院学报.2011，13，（1）：87-88.
[2] 逯秀玲，张斌等.双香豆素类鼠药致维生素K依赖性凝血因子缺乏患者的观察护理[J].护士进修杂志.2006，21（11）：1017-1018.
[3] 黄树红，杨勇，尤汉生等.灭鼠灵中毒致获得性维生素K缺乏症2例[J].中华现代内科学杂志.2006，3（9）：1060-1061.
[4] 孟景晔，邢世江，濮先明等.抗凝血灭鼠药所致凝血功能障碍8例[J].血栓与止血学.2009，15（5）：228-231.
[5] 袁海军，袁娜，詹向阳等.中毒严重程度评分对抗凝血杀鼠剂中毒病情评估的研究[J].广东医学.2011,32（16）：2137-2138.
[6] 王蕾，郭新红，江明等.毒鼠药中毒致凝血异常19例临床分析[J].新疆医科大学学报.2013，36（7）：962-964，969.
论文作者:袁斌,禇鸿亮,刘亚云
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第27期供稿
论文发表时间:2015/11/4
标签：凝血论文; 杀鼠剂论文; 患者论文; 维生素论文; 因子论文; 鼠药论文; 抗凝血论文; 《医药前沿》2015年第27期供稿论文;