（杭州康恩贝制药有限公司；浙江杭州310052）
摘要：目的：控制图能够对生产过程的关键质量属性进行测定评价，判断生产是否处于受控的状态记录、评估和监测相关的质量参数，指导生产的顺利开展。方法：通过对我公司某产品的质量属性数据，阐述控制图的绘制过程以及在其在药品质量管理过程中的应用。结果：控制图的绘制能够帮助企业识别危险因素，帮助企业将生产过程保持在受控范围，对平均图或极差图中任何失控状态的信号作出反应并采取及时行动，保证产品的质量稳定均一。结论：控制图用于生产过程的控制能够帮助企业控制生产过程，保障药品生产质量的安全、均一和稳定。
关键词：控制图；质量控制；异常分析；应用分析
控制图作为一种统计过程控制（统计过程控制，SPC）工具，在生产过程控制中的应用广泛。控制图可以通过对生产过程进行记录和评估，能够有效的区分引起生产过程不受控的因素来源于偶然因素还是系统存在问题，保证生产过程处于受控制的状态。根据应用的目的性不同，可以将生产过程中应用的控制图类型分为分析用控制图和控制用控制图，分析用控制图一般是用来分析生产过程是否处于受控的状态，例如生产过程的关键工艺参数是否出现波动等；控制用控制图是用来监测生产过程中是否存在异常情况，例如浮游菌、控制菌的动态监测，水系统的在线监测等。产品在生产过程中的质量变化可以通过关键质量属性进行表征。
1. 控制图的组成和应用
控制界限一般分为上控制限（UCL）和下控制限（LCL），产品中还存在一个关键指标为规格限，规格限反映的是产品的质量指标，用于界定生产产品是否符合质量标准的要求。例如，某产品要求含量≥1.5mg/g，这里的1.5mg/g为规格限，如果生产产品检测结果显示含量＜1.5mg/g，则不符合标准要求，产品为不合格产品，不能进入市场。控制界限则是生产过程控制的要求，反映的是生产过程是否稳定的指标。
控制图的常用的有X-R（均值-极差）控制图、M-R（中位数-极差）控制图、I-MR（单值-移动极差）控制图、I（单值）控制图、X-S（均值-标准偏差）控制图、P图等。其他还有各种用途的非常规控制图，包括通用控制图、带警戒限控制图、累积和控制图、验收控制图和其他控制图等。现就较为常用的均值-标准偏差控制图和稳定性试验OOT分析应用研究进行案例分析。
2. 控制图案例分析-均值-标准偏差控制图
收集我公司某片剂生产车间的产品含量作为研究对象，含量的规格限度为93%~106%，数据收集结果见表1，绘制控制图（mintable 17.0）结果见图1。
图1 含量单值控制图
结果显示虽然30批和含量数据的结果显示，30批产品的含量均值为97.45%，最低为99.701%，最高为102.119%，符合质量标准93%~106%的限度范围。虽然含量均值的数据结果显示我们的含量控制在一定的合理范围内，但是有6批次数据连续处于低于平均值以下，说明存在着人员操作的过程差异，通过分析，我们发现新来人员的培训没有做好，通过调整培训后，人员技能提升后，出现了含量结果上升的趋势。数据分析的结果显示尽管按照目前的工艺要求进行生产，产品的质量均符合质量标准的规定，但是通过对收集的数据进行控制图的趋势分析后，我们能够发现目前的工艺要求存在着较大的风险，生产过程可能存在着异常，使产品偏离了日常的控制水平，通过对异常因素的调查和分析，采取相应的措施，消除不良因素对产品质量的影响，及时纠正生产过程，保证产品质量。因此控制图强调的是过程控制的稳定性和均一性，比较单纯的判定是否产品质量标准更科学和严格。
3 控制图案例分析-稳定性试验OOT分析应用研究
有效期/复验期的确定是根据加速试验和长期试验的结果来确定的，回归控制图可以帮助确定产品的有效期/复验期。产品在长期放置过程中，可量化指标，例如含量会出现降低的趋势，随着时间的推移，可接受标准上限与控制图UCL及可接受标准下限与控制图LCL定会各自形成一个交点，其中较小值即可作为有效期/复验期的参考值。具体应用见表2。
图2 稳定性试验控制图
结果显示，本产品含量的可接受标准为低限为99.6%，99.6%与LCL的交点显示为46个月，则根据该批含量特征选择46个月作为有效期/复验期的参考值。
含量的数据作为有效期/复验期的参考，结合产品的其他可量化的质量属性，例如杂志等的要求，选用相同的方法进行分析后，确定产品的有效期/复验期；同时也需要结合多批数据的结果进行分析，选择最短的时间作为该产品的有效期/复验期。一般对于数据累积结果能够量化的有效期/复验期，则该产品的复验期则不能大于数据计算结果，即使数据中仅有一批次样品的结果显示复验期低于企业制定的，比如当有效期/复验期设为 48 个月时，很明显长于根据该图所得的46个月，则该有效期/复验期设定即为不合理的，都应该进行复验期的修订。
4.讨论
通过应用控制图对产生过程进行控制，结合产品的质量属性和工艺参数能够有效的把握产品的生产过程状态，体现了持续稳定控制产品质量的思想，同时对于异常情况的产生能够有效进行判定，及时采取相应的措施。本研究通过应用控制图进行了生产过程控制的探讨，同时用回归用控制图进行了产品有效期/复验期的探讨，为控制图在药企中的应用提供了一定的思路和方法。根据GMP要求，应当有书面的操作规程或管理规程规定出现异常趋势或者发生异常情况时的处理程序及方法，并将该措施纳入标准，从而保证相同的异常因素受控，不合格现象不再出现，因此，控制图为企业及时发现异常情况提供很好的工具应用。
参考文献
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论文作者:徐蓉
论文发表刊物:《医师在线》2017年10月下第20期
论文发表时间:2018/1/9
标签：生产过程论文; 产品论文; 含量论文; 复验论文; 有效期论文; 质量论文; 数据论文; 《医师在线》2017年10月下第20期论文;