摘 要：在蛋白质、多肽类的制药和应用中，如何提高其稳定性和吸收率是一个重要的问题。本文通过蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行分析，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。
关键词：药物；制药；蛋白质；多肽
引言
当前蛋白质、多肽类药物在临床上被广泛的应用，蛋白质类药物如胰岛素、干扰素等，多肽类药物有多肽疫苗、抗菌肽等。该类药物具有效果显著、副作用低的特点。但由于该类药物多为大分子物质，因此在保持稳定性和吸收上存在着一定的困难，导致药效难以达到理想的水平。本文从蛋白质、多肽类药物的稳定性、给药方式进行研究，对如何提高该类药物的稳定性，促进药物吸收进行了研究。
1.蛋白、多肽类的稳定性
对于蛋白质、多肽类药物来说，其在稳定性上与其他小分子药物存在着一定的差异。蛋白、多肽类药物的稳定性不仅取决于一级结构，还受到其空间构型和构象，即高级结构的影响。该类药物一级结构的稳定性决定了其化学稳定性，主要体现在天然蛋白质、多肽类药物的氨基酸残基容易发生各种反应而被修饰变化；高级结构则决定了其物理稳定性，主要体现在当蛋白质、多肽二级结构的氢键以及三、四级结构的次级键发生变化而导致其三维构象发生改变，进而导致药物变性，使其药物效果发生改变。
通常情况下，蛋白质、多肽类药物具有一定的抵抗外界因素导致其展开变性的能力，即热力学稳定性，一般使用其展开变性后与天然结构下的吉布斯能差进行表示，能差越高表示其越稳定。蛋白质、多肽类药物抵抗非自然条件导致的不可逆结构变化的能力则被称为动力学稳定性或长期稳定性，其主要是指蛋白质展开速度，一般以半衰期来表示，半衰期越长则表示其越稳定。
2.蛋白、多肽类药物给药系统及障碍
在蛋白质、多肽类药物的使用上，给药途径的选择对于药物的吸收情况有着非常大的影响。（1）蛋白质类药物如果口服给药则会被胃酸或其他消化酶破坏，导致其失去活性，因此口服给药通常仅适用于缤纷多肽类药物。（2）黏膜给药通常会选择人体的鼻腔黏膜或者口腔黏膜，这些部位的血管分布较多，黏膜通透性较好，且很少受到消化液、消化酶的影响，因此药物吸收率较高，其中鼻腔黏膜是最好的黏膜给药途径。（3）皮下注射或透皮吸收的给药方式能够有效的规避干燥、肠道对于药物的首关消除作用，同时也能够防止药物受到消化液、消化酶的破坏。但在实际的应用中，皮下蛋白酶会对药物活性造成一定的影响，导致药物吸收率不高。（4）静脉注射是通过使药物直接进入人体的循环系统，能够有效的防止上述问题的出现。但由于人体中蛋白水解酶的发布较广，药物仍然存在着被破坏的风险，再加上血液中其他蛋白可能会与药物结合导致其失活，或者巨噬细胞将药物识别为入侵物质进行清除，都会导致该类药物在血液中的半衰期、浓度减少。
3.提高蛋白质稳定性的方法及策略
3.1物理方法
3.1.1介质调控
蛋白多肽分子与周围溶剂分子之间的相互作用对于药物的稳定性有着较大的影响。因此，通过填充辅料来改变其液体介质来调控这种相互作用，能够使药物稳定性明显提高。常见的辅料有缓冲液、非离子型表面活性剂、糖类、盐类、大分子化合物、金属离子等。
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3.1.2冷冻干燥
通过将蛋白多肽类药物经过冷冻干燥技术制成固态制剂能够使蛋白多肽分子的热运动、相互作用减弱，提高其物理稳定性，解决其在液体介质中的不稳定问题。在冷冻干燥的过程中为了减少外界应力对其结构造成的破坏，通常会加入冻干保护剂。
3.1.3新剂型制剂
随着制药技术的发展，一些新的剂型制剂被应用于蛋白多肽类药物的生产中。例如，脂质体是通过类脂质双分子层包封药物而形成的一种超微型球状载体制剂，能够有效的避免外界因素对药物的影响；微球给药系统是通过将药物置于可降解的微球系统中来实现药物的缓释和靶向效果。此外还有微乳制剂、纳米控释系统等新剂型、新技术正在不断的发展当中。
3.2化学方法
3.2.1定点突变
研究显示，部分特定氨基酸残基的侧链取代是导致蛋白质、多肽类药物发生化学降解的重要因素之一，因此通过替换掉不稳定的残基或者加入能够提高稳定性的残基是提高该类药物稳定性的一个有效方式。在对G蛋白的相关研究中，通过对其3个天冬氨酸残基进行取代，能够使其在碱性环境下的稳定性大大提高。在对冷休克蛋白CapB的研究中，通过将突变基团M1R、E3K、K65L、E66L进行定向连接后，该蛋白的变性温度显著提高。
3.2.2聚乙二醇化修饰
聚乙二醇（PEG）具有亲水、灵活、不带电的特点，是最常用的一种药物修饰剂，当前在多种蛋白质、多肽类药物的修饰中广泛应用。通过对蛋白质使用PEG进行修饰能够形成额外的氢键或离子键，进而使蛋白质、多肽分子中的亲水基团增加，其稳定性、抗降解、半衰期均明显提高，药物作用得到改善。
3.2.3糖基化修饰
糖基化修饰是指多肽的氨基与单糖还原端的羰基发生反应形成糖肽的过程，常见的糖基化修饰方法有：N-糖基化、O-糖基化、C-糖基化以及糖基磷脂酰肌醇修饰等。该类修饰方式多用于蛋白质乳浊液类药物中，能够有效的增强其稳定性和乳化性质。如红细胞生成素（EPO）在经过糖基化修饰后稳定性、半衰期明显提高，以获FDA批准上市。
3.2.4脂肪酸修饰
通过脂肪酸对蛋白质、多肽类药物进行修饰不仅能够提高药物的稳定性，同时还能够使其脂溶性得到增强，进而促进药物透过大肠黏膜进行吸收。如，脂肪酸修饰的胰岛素能够与血浆白蛋白进行可逆结合，进而使其稳定性获得增强，并减缓其向靶器官的扩散速度，半衰期增长。
3.2.5末端修饰
末端修饰主要是通过对肽链的N端或C端进行延长，从而使主链与主链之间、侧链与侧链之间的静电作用加强以达到增强其结构稳定性的效果。此外，根据多糖末端延长修饰的氨基酸序列不同，其稳定性提高效果也有着一定的差异。如，通过延长修饰对酶不敏感的氨基酸序列，能够对氨肽酶、羧肽酶的降解作用起到一定的抑制效果。
结语
蛋白质、多肽类药物有着非常好的发展前景，但其同时也存在着稳定性和吸收率较低的问题。相关单位及研究人员还需要进一步加强研究，使该类药物能够在各种条件下保持较高的稳定性，而在给药方式上，蛋白质的口服给药则是未来研究的一个重要方向。
参考文献：
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[3]蛋白质及多肽类药物长效化研究进展[J]. 中国血吸虫病防治杂志, 2012, 24(5):594-597.
论文作者:丁啸啸
论文发表刊物:《科技新时代》2019年5期
论文发表时间:2019/7/24
标签：多肽论文; 稳定性论文; 药物论文; 蛋白质论文; 类药物论文; 蛋白论文; 给药论文; 《科技新时代》2019年5期论文;