（福建省福州肺科医院肿瘤内科 350008）
摘要：目的 探讨培美曲赛联合卡铂治疗年龄介于70岁-75岁，EGFR和ALK基因位点检测野生型晚期肺腺癌的疗效及毒副作用。方法 收集47例经病理组织学或细胞学确诊，符合入组条件的患者，联合组：培美曲赛 500mg/㎡ d1 静点，卡铂 300mg/AUC 5，d1静点。单药组：培美曲赛 500mg/㎡ d1 静点。每例患者至少完成2周期，观察疗效及毒副反应。结果 联合组24例中有22例可评价疗效，获得PR 7例，SD 12例，PD 3例，有效率（RR）为31.8%（7/22），疾病控制率（DCR）为86.4%（19/22），中位无进展生存期为10.3个月，主要毒副作用包括骨髓抑制、乏力和转氨酶升高，以I-II度为主。单药组23例均可评价疗效，获得PR 3例，SD 10例，PD 10例，有效率（RR）为13.0%（3/23），疾病控制率（DCR）为56.5%（13/23），中位无进展生存期为10.3个月，主要毒副作用包括骨髓抑制、乏力和转氨酶升高，以I-II度为主。结论 培美曲赛联合卡铂方案治疗EGFR和ALK基因位点检测野生型老年晚期肺腺癌的疗效更优，毒副反应发生率未增加，耐受性好。
关键词：培美曲赛；卡铂；肺腺癌
依据2013年统计，中国恶性肿瘤中发病率和病死率最高的是肺癌[1-2]，其中位诊断年龄介于是69～72岁[3-4]，肺癌是一种老年性疾病，而且非小细胞肺癌（NSCLC）占85%[2]，常见临床分期是IIIB或Ⅳ期 [5]。其治疗目标是延长患者总生存期（OS）、提高生活质量（QOL）、降低疾病相关的并发症，虽然治疗手段日益进步，出现了高效低毒的靶向治疗，但化疗依然是老年晚期NSCLC不可替代的手段。由于老年患者体质较差，且常合并其他临床情况，更需注意联合化疗方案对患者的毒副作用。因此，老年晚期肺癌究竟选择单药或是含铂双药，一直存有争议。培美曲塞作为极低的毒副作用的抗癌新药，推荐用于肺腺癌一线化疗首选[6]，对于一线化疗老年肺腺癌，培美曲塞联合铂类能否优于单药。本研究应用培美曲塞联合卡铂对照单药一线化疗老年晚期肺腺癌 47 例，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 资料
1.1.1 病例收集 2013年1月至2016年12月，收集47例符合入组条件的老年晚期肺腺癌患者，所有病例均经病理组织学或细胞检查证实，EGFR和ALK基因位点检测野生型。
1.1.2入选标准 具有化疗的指征，ECOG 评分0～1 分；生存时间≥３个月；具有可测量的病灶，胸片、普通CT或MRI 扫描病灶≥20mm，螺旋CT 或PET-CT 扫描病灶≥10mm；机体上没有未愈合的创伤；体检符合要求，外周血象：WBC≥4.0× 109/L，PLT≥80 × 109/L，Hb≥90g/L。肾功能：Cr≤2.0 ×UNL（正常上限）。肝功能：BIL≤2.0 × UNL，ALT/AST ≤5.0×UNL。心电图基本正常；配合随访，依从性好，同意随机抽签决定化疗方案并签署知情同意书。
1.1.3 排除标准 腹泻（水样便）或麻痹性肠梗阻；严重的心肺功能衰竭；仅有不可测量且不可评价的病灶，如腹水、胸水、心包积液、骨转移；有症状脑转移；未得到控制的糖尿病；急性感染；合并第二原发恶性肿瘤。
1.1.4 剔除标准 未按上述标准入组并完成有关检查治疗者；因故和无故明显推迟给药时间超过２周者。观察期间合并使用其他抗肿瘤化疗药物者；观察期间对靶病灶同时进行放疗者。
1.1.5 退出情况 联合组24例患者中有1例分别因4级乏力，于第１周期开始3天即退组，1例因3级粒细胞降低，于第1个周期开始后8天退组。单药组23例患者均能至少完成两个周期试验。
1.2方法
1.2.1化疗方案 联合组使用培美曲赛 500mg/㎡，d1静点，卡铂 300mg/AUC 5，d1 静点；单药组仅使用培美曲赛 500mg/㎡，d1静点；均为28天一个周期，至少治疗两个周期。用药开始前一周补充叶酸 400μg 每日一次，连续服用直至培美曲赛结束21天；用药前一天应用维生素B12，1000μg，每9周1次，直至化疗结束后三周，用药前24小时予以地塞米松5mg。各周期化疗前均预防性应用止吐措施，并同时给予对症支持治疗，化疗结束后每周复查血常规，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。
1.2.2 观察指标 主要研究终点为肿瘤无进展生存时间（progression free survival，PFS）是指患者随机入组给药时至任何有记录的病变进展之日或任何原因引起的死亡之日的时间。自判定疗效有效（CR 和PR）或稳定（SD）之日开始，每2 个月定期随访1 次，以观察有效或稳定患者的PFS。次要研究终点为化疗方案客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
1.2.3 评价标准 所有患者于每2个周期结束后进行疗效评价。疗效评价标准依据美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）提出的实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[7]进行疗效评价。完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）。
1.2.4 不良反应评价 依据美国国立癌症研究所（NCI）提出的Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE4.0）[8]对药物的毒性进行评价和分级，治疗期间每周期记录。
1.2.5 统计学方法 近期疗效同时采用ITT和PP分析法，用SPSS 17.0统计软件（SPSS，Inc.，美国）处理数据。计量资料采用ｔ检验，计数资料用卡方检验，生存时间用Kaplan Meier曲线Log Rank（Mantel-Cox）分析。以Ｐ＜0.05为差异有统计学意义。
1.2.6随访 采用门诊随访和电话回访方式进行随访，随访截止于2017年7月15日，随访3至32个月，中位随访时间为13.5个月。
2 结果
2.1疗效 见表2，联合组24例患者有22例可评价疗效，PR 7例，SD 12例，PD 3例，RR为31.8%（7/22），DCR为86.4%（19/22），单药组23例患者均可评价疗效，PR 3例，SD 10例，PD 10例，RR为13.0%（3/23），DCR为56.5%（13/23）。
3 讨论
培美曲塞是一个新的多靶点抗叶酸化疗药物，它主要通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。它可以阻断DNA复制和细胞分裂所需要的多个酶，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制细胞增殖[9]。JMDB研究表明，培美曲赛联合铂类在肺腺癌和大细胞癌中应用有明显的治疗优势[10]，尤其在毒副反应方面较低，为老年肺癌提供机会。
年龄≥70岁的老年肺癌既往常以最佳支持治疗为主，对于无法靶向治疗的野生型老年肺腺癌患者，近年倾向选择积极化疗，究竟单药或双药获益更多，临床做了许多研究。2010年JCO发表的IFCT0501研究表明[11]，两组中位年龄均接近80岁的451例患者，一线联合化疗组在ORR、PFS 及OS 显著优于单药化疗组；PFS 改善了１ 倍（6.3 个月vs.3.2 个月），OS延长了４个月（10.3个月vs.6.2个月）。联合化疗III-IV度骨髓抑制发生率均显著高于单药化疗组，毒性相关性死亡发生率高达６％。表明标准含铂双药疗效明显优于单药，但毒副反应明显高于单药。2010年刘宁红[12]在对年龄≥70岁的老年晚期肺腺癌患者应用培美曲赛单药一线治疗的研究结果显示有效率（RR）为14.7%；DCR达61.8%，均无III-IV度不良反应。近年来也有多项培美曲塞联合卡铂的老年晚期肺腺癌一线治疗的研究[13-15]，但均为单臂研究，缺乏双臂对照研究。
本组对47例EGFR和ALK基因位点检测野生型，年龄介于70岁-75岁的老年晚期肺腺癌患者采用培美曲赛联合卡铂对照培美曲塞单药一线化疗方案的研究，结果显示：联合组24例患者有22例可评价疗效，RR为31.8%（7/22），DCR为86.4%（19/22），中位PFS为4.5个月。单药组23例均可评价疗效，RR为13.0%（3/23），DCR为56.5%（13/23），中位PFS为3.8个月，两者比较，p = 0.042。联合组24例患者均可评价毒副反应，主要以中性粒细胞减少为主的I-II度骨髓抑制，III-IV度血液学毒性中白细胞减少为20.8%（5/24），中性粒细胞减少为18.7%。I-II度乏力及恶心呕吐等胃肠道反应的发生率分别为62.6%及39.6%，III-IV度分别为4.2%及2.1%。患者出现乏力症状，考虑与培美曲塞有关，一般在化疗后一周内症状逐渐消失；此外，I-II度毒副反应还包括周围神经毒性、便秘或腹泻、肝肾功能损害、皮疹或脱发。白细胞减少和血小板减少经过临床对症处置均可恢复。本方案中卡铂显示出了较低的消化道毒性及肾毒性，全组患者依从性良好，无治疗关性中断病例。
综上所述，培美曲赛联合卡铂对于EGFR和ALK基因位点检测野生型，年龄介于70岁至75岁之间的晚期肺腺癌疗效更优于单药培美曲赛，未增加副反应，安全性好，可提供更佳的生存获益。
参考文献
[1] Vander Walde A，Pal S.K.，Reckamp KL，et al.Management of non-small-cell lung cancer in the older adult[J].Maturitas，2011，68（4）：311-321.
[2] Ettinger DS，Akerley W，Borghaei H，et al.Non-small cell lung cancer，version 2.2013[J]. J NCCN，2013；11（6）：645-53.
[3] Chattopadhyay S，Moran RG，Goldman ID． Pemetrexed：biochemical and cellular pharmacology，mechanisms，and clinical applications〔J〕． Mol Cancer Ther，2007，6（2）：404-417．
[4] 刘宁红.70岁以上非小细胞肺癌单药培美曲塞一线治疗临床观察[J].中国老年学杂志，2010，（13）：1880.
[5] 毛良平，孙锎，蒋朝旭等.培美曲塞联合卡铂治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌老年患者的临床疗效[J].实用临床医药杂志，2013，17（17）.
[6] 朱湘平，姜正华，黄谦等.培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非鳞非小细胞肺癌临床疗效分析[J].临床肺科杂志，2013，18（2）.
[7] 陈亮，周杰.培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].海峡药学，2013（06）.
第一作者简介：石琴，女；籍贯：福建省福州市；工作单位：福建省福州肺科医院肿瘤科主任，副主任医师；主要从事胸部肿瘤诊断治疗；出生年月：1976-01-10；地址：福州市仓山区上渡街道湖边2号，邮政编码：350008。
通讯作者简介：陈群，男；籍贯：福建省福州市；工作单位：福建省福州肺科医院肿瘤科主任，主任医师；主要从事胸部肿瘤诊断治疗；出生年月：1965-09-04；地址：福州市仓山区上渡街道湖边2号，邮政编码：350008。
论文作者:石琴 陈群（通讯作者）
论文发表刊物:《航空军医》2018年14期
论文发表时间:2018/10/25
标签：疗效论文; 腺癌论文; 患者论文; 老年论文; 晚期论文; 个月论文; 肺癌论文; 《航空军医》2018年14期论文;