柳州市人民医院 呼吸内科 广西柳州 545006
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diease）是以持续气流受限为特征的全身慢性进行性疾病，确切病因尚不明确，肺部及全身炎症是导致COPD的重要发病机制。吸烟是目前公认的COPD已知危险因素中最重要者，烟草烟雾暴露导致中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞等炎症细胞活化，释放多种前炎症因子，引起持续的严重的系统性炎症反应[1]，而持续的炎症反应进一步促进了COPD的发展。因此，抗炎是治疗COPD的关键，长效β2肾上腺素受体激动剂（LABA）及茶碱在抗炎方面的作用是近年来的研究热点。
一、吸入性糖皮质激素联合长效β2 受体激动剂（ICS/LABA）在COPD治疗中的作用
1、LABA在COPD炎症中的重要作用
LABA在治疗呼吸系统疾病，如COPD及重症哮喘中具有重要意义。目前，吸入长效的支气管扩张剂，包括LABA和长效的胆碱受体阻断剂（long-acting muscarinic antagonists，LAMA），是COPD及哮喘治疗的主要方法之一。茚达特罗是第一个一日只需吸入一次的β2受体激动剂，较一日吸入两次的福莫特罗和沙美特罗更有效，与一日吸入一次的塞托溴胺类似[2]。研究显示，联合吸入LABA与小剂量的糖皮质激素比单独吸入大剂量的激素能够更好的控制COPD [3-4]，显著改善患者的肺功能，减少急性发作次数，提高生活质量[5]。最近的研究显示，福莫特罗联合糖皮质激素吸入治疗，可通过抑制PI3K-δ信号途径改善氧化应激下的糖皮质激素抵抗，因此，在治疗COPD及其他呼吸系统疾病时，较沙美特罗更加有效[6]。另有研究显示，福莫特罗可以直接增加蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）的活性，从而抑制磷酸化的糖皮质激素受体（GR-Ser226）和氨基末端激酶1（JNK1），起到增加糖皮质激素敏感性的作用[6]。以上研究显示，LABA可以减轻糖皮质激素抵抗，但其作用及机制需要我们进一步的研究与探索。
2、LABA/ICS在治疗中的作用
ICS/LABA是指吸入激素与长效支气管扩张剂吸入联合起来的一种治疗方法或药物。目前的药物，如信必可或舒利迭都是这类药物。ICS/LABA 已成为COPD 患者的一线治疗药物。研究已证实，长效ICS和LABA复合吸入剂的使用，使COPD患者的控制更平稳，急性发作减少，提高了生存质量，但是，一些患者的随意停药或者减少剂量，或者临床医生给予的吸入剂量不足，均可导致病情反复/控制不佳，根据病患的肺功能的程度、急性发作次数，以及病情的控制情况及并发症，应该给予患者更加个体化的吸入剂量治疗，才能更好地稳定肺功能，减少急性发作次数。另外，部分患者长期应用ICS/LABA后，出现激素抵抗，使疗效下降，而激素抵抗的机制较为复杂，亦是目前的研究热点。因此，进一步寻找有效的抗炎药物，延缓甚至逆转COPD进展，受到了科研工作者及临床医生的普遍关注。
二、茶碱与COPD治疗
1、茶碱治疗COPD的作用机制
茶碱类药物长期应用于气道阻塞性疾病，能抑制磷酸二酯酶，提高气道平滑肌细胞内环腺嘌呤核糖核酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度；通过抑制腺苷受体拮抗腺苷的作用；可释放IL-10；能够抑制NF-κB的转录从而减轻前炎症因子的释放。茶碱是临床常用的平喘药物，特别在COPD急性加重期及哮喘急性发作中应用广泛，对茶碱的合理应用可以更好的减轻炎症反应，缓解患者的临床症状。
2、茶碱与糖皮质激素抵抗
在COPD的治疗中，单独应用茶碱或大剂量糖皮质激素并不能有效控制炎症的发生发展，研究表明，低剂量茶碱口服联合糖皮质激素吸入可明显减少COPD患者痰液中炎症因子的含量[7]，可能与HDAC2活性增加有关；口服小剂量的茶碱能够增加COPD患者肺泡巨噬细胞HDAC2的表达，从而增加激素的敏感性[8]；最近的研究表明，茶碱类药物通过抑制氧化应激下PI3K-δ的表达而减轻糖皮质激素的抵抗。
3、茶碱在临床中的应用
茶碱的副作用与血药浓度密切相关，因此，在临床应用中，应定期监测茶碱血清浓度，以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。首先，茶碱制剂可致心律失常和（或）使原有的心律失常恶化，患者心率和（或）节律的任何改变均应进行监测和研究。 另外，虽然茶碱偶可在胃肠道引起局部刺激，但胃肠道症状常为中枢性的，同时往往发生于血药浓度超过20μg/ml。在服用茶碱同时还应用其他药物时，需注意：茶碱与麻黄碱合用可使毒性增强，与别嘌醇（大剂量）、西咪替丁、环丙沙星、红霉素、醋竹桃霉素、普萘洛尔及口服避孕药合用可使茶碱血清浓度增高。对于需用茶碱的患者，最好避免使用非选择性β受体阻滞药，因它们的药理作用相互拮抗，此外，茶碱的清除率会减低。
因此，茶碱类药物的研究与应用可能对COPD及其他炎症性疾病起到积极的治疗作用，值得我们进一步探讨。
三、联合用药在COPD治疗中的展望
目前，COPD患者尚无有效的能够逆转疾病进展，明显控制肺部及全身炎
症的有效方法，与COPD持续的炎症反应及糖皮质激素抵抗有关[10-12]。研究表明，低剂量茶碱口服联合糖皮质激素吸入可明显减少COPD患者痰液中炎症因子的含量[11]，可能与HDAC2活性增加有关；口服小剂量的茶碱能够增加COPD患者肺泡巨噬细胞HDAC2的表达，从而增加激素的敏感性[12]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆我们的研究表明，茶碱通过抑制PI3K/Akt通过减轻烟草烟雾暴露下单核细胞的糖皮质激素抵抗[13]；茶碱联合布地奈德/福莫特罗能够明显减轻重度COPD疾病患者外周血IL-8，TNF-α，hs-CRP及NF-κB的水平，较单独吸入治疗能更加显著的减轻COPD患者的全身炎症反应[14]。由此，茶碱联合吸入治疗可能是COPD治疗的新方向，然而，其疗效尚需长期的观察及患者的配合。
四、总结
布地奈德/福莫特罗（信必可）及茶碱是近年来治疗COPD的常用药物，也是国内外学者的研究热点，两种药物的疗效较为肯定，但两种联合治疗是否较单独吸入治疗能够更好的控制COPD炎症及疾病的发展，国内外尚无类似研究。由此，我们设计了一个临床研究，观察吸入布地奈德/福莫特罗联合口服茶碱是否能够更好的减轻稳定期COPD患者肺部及全身的炎症，并观察临床疗效，从而为COPD的治疗提供新的思路及有力的依据。
参考文献：
[1]Barnes P J，lan M Adock.Glucocorticoid resistance in inflammatory dieases.Lancet，2009；373：1905-1917.
[2]Vogelmeier C.，Magnussen H.，Laforce C.，et al.Profiling the bronchodilator effects of the novel ultra-long-acting {beta}2-agonist indacaterol against established treatments in chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis 2011；5（5）：345-357.
[3]Chung KF.，Caramori G.，Adcock IM.，et al.Inhaled corticosteroids as combination therapy with beta-adrenergic agonists in airways disease：present and future.Eur J ClinPharmacol 2009；65：853-871.
[4]Skevaki CL.，Christodoulou I.，Spyridaki IS，et al.Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2009；39：1700-1710.
[5]Tashkin DP.，Rennard SI.，Martin P.，et al.Efficacy and safety of budesonide and formoterol in one pressurized metered-dose inhaler in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease：results of a 6-month randomized clinical trial.Drugs，2008；68：1975-2000.
[6]Rossios C，To Y，Osoata G，et al.Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition.Br J Pharmacol 2012；167（4）：775-86.
[7]Yoshiki Kobayashi，Nicolas Mercado，Anna Miller-Larsson，et al.Increased corticosteroid sensitivity by a long acting b2 agonist formoterol via b2 adrenoceptor independent protein phosphatase 2A activation.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2012；25：201-207.
[8]Ford P.A.，Durham A.L.，Russell R.E.K.，et al.Treatment effects of low dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD.Chest 2010；137：1338-1344.
[9]Barnes P.J.Theophylline for COPD.Thorax 2006；61：742-743.
[10]Rossios C，To Y，Osoata G，et al.Corticosteroid insensitivity is reversed by formoterol via phosphoinositide-3-kinase inhibition.Br J Pharmacol 2012；167（4）：775-86.
[11]Yoshiki Kobayashi，Nicolas Mercado，Anna Miller-Larsson，et al.Increased corticosteroid sensitivity by a long acting b2 agonist formoterol via b2 adrenoceptor independent protein phosphatase 2A activation.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2012；25：201-207.
[12]Ford P.A.，Durham A.L.，Russell R.E.K.，et al.Treatment effects of low dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD.Chest 2010；137：1338-1344.
[13]黎展华，赵琳，张扬，钟小宁，孙雪皎，黎愉，何志义.茶碱对人单核细胞糖皮质激素抵抗的作用及机制研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（22）：10135-10139.
[14] 孙雪皎，陈慧，杨朝生，刘琼霞.小剂量茶碱联合布地奈德/福莫特罗对慢性阻塞性肺疾病患者外周血炎症因子及转录因子NF-κB的影响.
通讯作者：孙雪皎，33岁，博士研究生，副主任医师，E-mail：jiao_27@163.com
课题基金：2015柳州市科学研究与技术开发计划课题：信必可联合茶碱对重度慢性阻塞性肺疾病患者的抗炎作用及疗效观察（编号：2015J030525）；2015广西科学研究与技术开发计划课题：红霉素联合茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者的抗炎作用及疗效观察（编号：桂科攻1598012-26）
论文作者:袁焱,孙雪皎（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2017年4月第8期
论文发表时间:2017/8/25
标签：茶碱论文; 激素论文; 炎症论文; 患者论文; 糖皮质论文; 受体论文; 作用论文; 《中国医学人文》(学术版)2017年4月第8期论文;