随机模拟法验证非劣效临床试验样本量计算公式，本文主要内容关键词为：样本论文,公式论文,临床试验论文,量计算论文,非劣效论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
众所周知，在临床试验设计阶段，要考虑的一个重要因素就是试验所需的样本量，以确定在已知总体参数和所要求的统计显著性水平下，所希望达到的检验效能。不通过样本量计算而进行的临床试验，其检验效能往往低得惊人。因此，在试验设计阶段，如何科学、合理地估计样本量就成为重中之重。虽然现行有很多样本量计算公式可供参考，但这些公式不尽相同，且不同公式的计算结果往往相差甚远，给实际工作带来了很大困惑。到底哪个公式计算得到的样本量，才能够保证在规定的统计显著性水平下达到预期的检验效能？本文就此问题进行了深入探讨，以期得到非劣效性试验正确的样本量计算公式。
一、方法
(一)样本量计算公式的验证
假设试验药(t)和对照药(c)服从各自的正态分布，且疗效为高优(值越大疗效越好、值越小疗效越差)。则；试验药疗效可以比对照药差，但只要这个差距在统计学意义上(95％可信区间)没有达到或超过预先给定的非劣效界值，即认为非劣效假设成立。即：试验药疗效减去对照药疗效的差值，大于某一预先给定的界值，用公式表示为：
在保护原假设的前提下，如果原假设成立，那么犯第I类错误，即错误地接受备则假设，其概率就是显著性水平，那么如上述原假设和备则假设的表达形式，只有当δ-Δ[，L]大于某个界值c时，将拒绝原假设：
(二)对于样本量一定的临床试验，检验其检验效能
这里我们不再采取通过上述公式反推的方法，而是提出一种随机模拟的检验策略，即蒙特卡洛(Monte Carlo)方法。假设已知试验组和对照组样本例数，以及各组的总体参数，具体模拟步骤如下：
(1)按各组均值和标准差产生正态分布随机数，随机数的个数为相应的样本量。
(2)用协方差分析检验组间差异。
(3)将调整后的组间差值的95％可信区间与预先确定的临床界值进行比较，并将比较后所得到的结论记录下来。
(4)如得到的结论符合我们的原假设，则将结论计为“正确”，否则，计为“错误”。
(5)重复步骤(1)至(4)1000次，并记下得到正确结论的次数，其比例即为在如此总体特征和参数设置情况下的检验效能。
这里进行1000次模拟试验，主要目的是为了使结果更加稳健。
二、实例分析
试验组和对照组的总体参数均来自于某临床试验报告，该试验要求的检验水平以及临床上对试验假设的界值限制如下：(高优指标)
应用随机模拟方法(Monte Carlo)。首先，生成107个服从N(12.4，5.05)的随机数，和96个服从N(13.6，6.45)的随机数，即假设实验组受试者与对照组受试者来自相应的真实总体，以此来模拟一次临床试验可能发生的结果。由于所模拟的试验为非劣效试验，所以我们关注的焦点在于，由协方差分析给出的调整后的两组疗效差值的95％可信区间的下限，是否大于-2，如果检验通过，相当于通过本次试验有足够的理由认为试验药不比对照药疗效差，即非劣效得到验证，反之原假设成立(试验药劣于对照药)。
将上述随机模拟方法进行1000次，得到的检验效能只有16.3％。说明该临床试验的试验设计存在很大问题，所得到的非劣效结果是假阴性结果，因为按照试验设计的样本量所算出的检验效能是很低的(16.3％)。
若采用相同的参数和前面证明推出的样本量计算公式，则理论上每组至少需要813例受试者，才能保证该临床试验的检验效能达到80％。若采用此样本量，用同样的方法和其余总体参数及检验水平，随机模拟后得到的检验效能为80.2％，与预期的理论值相吻合。
三、讨论
在本文的应用中，通过随机模拟对计算得到的样本量进行了验证，每次模拟都相当于进行了一次真实试验，这样就会存在某次抽样不满足方差齐性假设的风险，但可见模拟得到的power同样本量计算时所规定的值非常接近，不会影响最终的结果推断。在实际应用临床试验数据时，方差齐性有时较难保证，甚至数据也不满足正态性，但是在方案设计阶段，由于可利用的数据和信息均有限，通常按照满足正态性和方差齐性假设的公式，对样本量进行估计，在这种情况下，就更有必要通过随机模拟方法，对计算得到的样本量进行验证。