一、85例中国人长QT综合征先证者的临床特征及有关基因突变研究现状（论文文献综述）
沈利水[1]（2021）在《致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究》文中认为第一部分 致心律失常性右室心肌病心室受累特征及其临床预后研究目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一组以右室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为特征的遗传性心肌病。除累及右室外,双心室受累的情况并不少见,目前有关不同心室受累人群的临床特征及远期预后缺少系统报道。本研究旨在通过大样本研究,探索我国ARVC人群的心室受累特征,总结分析不同受累亚型的临床表型差异及与预后之间的相关性,为ARVC的精准预后评估提供依据。方法 自2007年6月至2017年2月,连续入选在我院确诊为ARVC并行心脏磁共振检查的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析比较两组患者的基线临床特征及远期结局的差异。主要观察终点为全因死亡、心脏移植和两者的复合终点,次要终点为室速发作。通过多因素Cox回归分析确立独立预测复合终点的临床变量。结果 共255例患者（年龄37±15岁,男性183例）符合入选标准,其中BiV组137例,RV组118例。与RV组相比,BiV组患者年龄较大,病程较长,心力衰竭（28%vs.8%,P<0.001）和晕厥（33%vs.21%,P=0.038）发生率高,心脏除极时间较长（116±44msvs.105±25ms,P=0.010）,V4-V6 导联 T 波倒置（44%vs.19%,P<0.001）和肢体导联QRS波低电压（39%vs.15%,P<0.001）发生率高,右心室扩张和局部室壁活动异常更为明显,具有更低的右室射血分数（28±9%vs.31±9%,P=0.009）。复合终点中位随访时间为66个月,共发生31例（BiV组21例,RV组10例）死亡和28例（BiV组20例,RV组8例）心脏移植。随访期间BiV组有99例（72%）;RV组有89例（75%）出现室速事件。BiV组患者的累积生存率、无心脏移植生存率和无复合终点生存率均显着低于RV组（log rank P<0.05）,而两组的累积无室速生存率无明显统计学差异。多因素回归分析发现晕厥史（HR 2.63,95%CI 1.27-5.42,P=0.009）、心脏骤停史（HR 6.68,95%CI 3.44-12.98,P<0.001）和左室射血分数（LVEF）（HR0.96,95%CI 0.94-0.99,P=0.003）均是 ARVC 双室受累者出现复合终点的独立预测因素,而植入埋藏式心脏转律除颤器（ICD）可显着改善预后（HR 0.27,95%CI 0.10-0.76,P=0.012）。结论 在ARVC中,双室受累较为常见,临床表现更为严重,显着增加全因死亡、心脏移植及两者复合终点的发生风险。晕厥史、心脏骤停史和低LVEF是影响ARVC双室受累者临床预后的独立危险因素,而ICD的植入可显着改善预后。第二部分 致心律失常性右室心肌病双心室受累患者的电生理特征及导管消融预后目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者具有较高的室性心动过速（VT）发生风险,经导管射频消融治疗可减少VT发作负荷。目前有关ARVC双心室受累患者的心电生理特征和VT消融疗效尚缺少相关报道。本研究旨在探讨ARVC双室受累者的临床特点、消融疗效及VT复发的预测因素。方法 自2010年7月至2018年3月,连续入选在我院确诊为ARVC,有心脏磁共振检查数据,并因持续性VT行导管消融的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析两组患者的VT特征、电生理参数差异及导管消融的近远期疗效。主要观察终点为VT复发,次要终点为全因死亡率、心脏移植和两者的复合终点。通过多因素Cox回归分析确立双室受累患者消融术后VT复发的独立危险因素。结果 共98例患者（年龄36±14岁,男性85例）符合入选标准,其中BiV组50例,RV组48例。BiV组患者的临床VT周长较短（305±73msvs.342±70ms,P=0.036）,电生理刺激后VT诱发率高（90%vs.69%,P=0.009）,VT主要起源于右室（48/50,96%）,有30%患者（15/50）存在左室来源的室性心律失常（室性早搏12例;VT 10例）。与右室VT相比,左室VT周长较短（268±29msvs.302±49ms,P=0.040）,30%合并血流动力学异常,室速的关键部位主要位于左室基底部下壁和基底部游离壁。两组患者的急性消融成功率无明显差异。室速终点平均随访时间51±34个月,两组患者的累积无VT生存率无统计学差异（logrank P=0.353）。复合终点的平均随访时间73±26个月,BiV组的复合终点发生率显着高于RV组（logrank P=0.037）。多因素 Cox 回归分析显示,年龄（HR0.96,95%CI0.93-1.00,P=0.041）,右心室射血分数（HR0.93,95%CI 0.86-0.98,P=0.015）以及急性完全消融成功（HR 0.18,95%CI 0.07-0.45,P<0.001）均是ARVC双室受累者导管消融术后VT复发的独立预测因素。结论 ARVC双室受累者的室速发作较快且易诱发,并有较高的左室室速风险。与单纯右室受累者相比,双室受累后并不降低室速消融的急性期和远期效果。年龄、右室射血分数和急性期消融疗效均是影响双室受累者室速复发的危险因素。第三部分致心律失常性右室心肌病心电图T波峰末间期水平及其危险分层价值目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种难治性器质性心脏病,具有较高的心源性猝死风险。心电图T波峰末间期（Tpe）能反映心室复极的跨壁离散度,可用于预测多种心脏病的恶性心律失常和全因死亡风险,但其在ARVC中的预后价值尚未见报道。本研究旨在评价ARVC患者的Tpe水平及其危险分层价值。方法 入选2001年10月至2019年1月期间在我院诊断为ARVC并植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）的患者。收集患者的基线数据、心电图资料及ICD程控资料。主要研究终点为ICD恰当放电,次要终点为全因死亡。根据Tpe和心率校正后Tpe（Tpec）的水平进行三分位分组,Kaplan-Meier曲线比较不同分组下的临床终点差异。通过多因素Cox比例风险模型确立与终点独立相关的临床变量。结果 共102例患者符合入选标准,平均年龄43±14岁,男性72例。ARVC患者的Tpe和Tpec分别为106±32ms和111±35ms。ICD恰当放电的随访时间为51±38个月,共48例患者发生恰当放电,其中最高Tpec组（>120.6ms）5年ICD放电治疗率是最低组（<92.5ms）的2.56倍。在77±44个月的死亡终点随访期内,共23例患者死亡,最高Tpec组的5年死亡率是最低组的4倍。单因素Cox回归分析显示,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡（P<0.01）。经多因素Cox回归分析校正其他协变量后,Tpec仍然是ICD恰当放电（HR 1.15,95%CI 1.05-1.25,P=0.002）和全因死亡（H 1.20,95%CI 1.07-1.33,P=0.001）的独立预测因素。结论 在植入ICD的ARVC患者中,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡风险,校正相关协变量后,仍能保持其独立的预测价值。第四部分 致心律失常性右室心肌病模式动物的构建及β-受体阻滞剂的疗效探索目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是相对少见的遗传相关性心肌疾病,缺少有效的治疗手段。现有的动物模型存在表型不全,无法完整还原ARVC的临床特征。β-受体阻滞剂可改善多种心血管疾病的远期预后,但在ARVC中至今没有动物研究依据。本研究旨在构建一种更具有临床代表性的ARVC模式动物,在此基础上对ARVC的发病机制和β-受体阻滞剂的疗效进行探索。方法 第一部分基于ARVC患者的PKP2突变位点,利用CRISPR/Cas9技术构建PKP2 c.1339delA杂合突变大鼠模型,扩大种群后,随机分为6组:突变型静息组、突变型低强度运动组、突变型高强度运动组、野生型静息组、野生型低强度运动组和野生型高强度运动组。使用动物跑台进行运动干预,分别评价基线、干预8周、干预16周后的心电图和心脏超声参数变化。提取心肌组织,用于HE染色、Masson染色、油红-o染色和电镜检测,评价纤维脂肪浸润情况及心肌超微结构变化。进行转录组测序、q-PCR及Western blot检测探索ARVC大鼠与野生型大鼠的蛋白表达差异。第二部分将PKP2突变大鼠随机分为4组:运动组、运动+美托洛尔治疗组、静息组和静息+美托洛尔治疗组,给予16周高强度运动+药物干预,分别比较各组大鼠在心电图、心超、磁共振、右心压力、病理及相关蛋白表达水平的差异以评价药物疗效。结果 PKP2c.1339de1A突变大鼠经长时程高强度运动干预后可出现完整的ARVC表型。表现出自发室性心律失常、T波改变,右心室扩张伴收缩功能下降、右室大片心肌缺失伴透壁性纤维化疤痕形成,心肌间质和心肌细胞内脂滴浸润。其中,高强度运动可引起心肌组织异常线粒体堆集和线粒体自噬功能缺陷,并降低相关通路蛋白Parkin的表达。美托洛尔治疗后可减轻高强度运动大鼠的室性心律失常、右心功能不全及心肌纤维化病变,并减少心肌组织内PKP2的丢失,在静息组中,美托洛尔的治疗效果不明显。结论 基于PKP2临床突变位点进行基因编辑并给予长时程高强度运动干预,可顺利构建具有完整ARVC表型特征的模式动物,高强度运动可下调心肌组织中Parkin的表达,抑制Pink1-Parkin通路介导的线粒体自噬。β-受体阻滞剂治疗可有效改善ARVC因运动导致的心律失常及心脏结构异常。
吴桂鑫[2]（2021）在《肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析》文中研究表明研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种最常见的遗传性心脏病,以不明原因的左心室肥厚（Left ventricular hypertrophy,LVH）为特征。HCM的患病率在1/500以上。既往研究认为HCM是单个基因的罕见变异以孟德尔遗传模式导致的疾病,大约半数患者中能够发现致病变异,绝大多数患者为8个编码肌小节蛋白的基因突变导致,包括MYH7、MYBPC3、MYL2、MYL3、TNNT2、TNNI3、TPM1和ACTC1。然而,仍有高达40%HCM患者的发病原因仍不清楚。研究目的通过多中心病例-对照研究发现HCM的新遗传致病因素和遗传模式。研究方法本研究包括4个队列总计2831例HCM患者和2113例非HCM对照,其中发现队列包含986例患者和761例对照,其他3个重复队列分别包含529例患者和307例对照、646例患者和468例对照、670例患者和577例对照。我们首先在发现队列中进行了全外显子组测序。然后采用gene-based关联分析罕见变异,采用单位点关联策略分析常见变异,以寻找HCM发病的新遗传因素。主要的发现在三个独立重复队列人群中进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会的标准,将在8个肌小节致病基因中检测到的基因变异的致病性分为明确致病、可疑致病、意义不明、可能良性或良性。然后将携带致病、可疑致病或意义不明变异的患者归为SARC+组,而没有此类变体的患者归为SARC-组。对患者家属进行随访,并进行变异与HCM的共分离分析。对Morrow手术切取的心肌组织进行RNA测序和可变剪接分析,探讨新发现的遗传因素导致HCM的可能机制。研究结果在罕见变异gene-based关联分析中发现,两个HCM最常见的致病基因MYH7（P=5.56×10-31）和MYBPC3（3.43×10-9）的罕见变异在HCM患者中显着富集。而并没有其他新的基因到达全外显子的显着性阈值。在单位点变异关联分析中,我们发现 TNNI3基因中一个常见错义变异（rs3729712;NC000019:g.55667616G>A;NM000363:c.235C>T;NP000354:p.Arg79Cys）与 HCM 发病显着相关[odds ratio（OR）=3.31,95%可信区间（confidence interval,CI）:2.12-5.15,P=1.3×10-7]。该结果在三个独立重复人群队列中均得到验证。OR[95%CI]在三个重复人群队列中分别为 4.72[1.70,13.06]（P=2.8×l0-3）、5.40[2.70,10.82]（P=2.0×10-6）和 8.33[4.31,6.10]（P=3.0×10-10）。所有四个队列人群的Meta分析估计每个突变位点增加HCM风险的 OR[95%CI]为 4.62[3.39,6.30]（P=3.7×10-22）。在 HCM 病例中,携带 Arg79Cys变异的患者共有284例（10.0%）,其中25例患者携带纯合Arg79Cys变异,259例患者携带杂合Arg79Cys变异。杂合子占了所有Arg79Cys携带者的91.2%,关联信号主要由高比例的杂合Arg79Cys引起。家系调查共收集到来自42个家系的151个家族成员,包括72例携带Arg79Cys杂合变异和2例携带纯合变异。除了 3例携带杂合变异同时携带其他肌小节致病变异的家属被诊断为HCM外,其余69例携带杂合变异的亲属均未出现LVH。相反,在两个家系中发现纯合Arg79Cys变异与HCM共分离,这意味着该变异可能以隐性遗传方式导致HCM。此外,在四个队列人群的2831例HCM患者中有25例（0.88%）患者携带纯合Arg79Cys变异,而2113例对照组中没有一例携带纯合变异（P=1.2×10-6）。Arg79Cys在SARC-患者中比例不仅显着高于对照组（OR[95%CI]=5.27[3.65,7.61];P=7.O×10-19）,而且显着高于SARC+组（OR[95%CI]=2.08[1.56,2.76];P=4.6×10-7）。同时,尽管 SARC+患者携带致病变异,但其携带Arg79C变异的比例依然高于对照组（OR[95%CI]=2.64[1.76,3.96];P=2.8×10-6）,但其 OR 值只有 SARC-组 vs 对照组的一半左右。RNA测序结果表明,TNNI3基因表达水平在携带Arg79Cys变异和未携带Arg79Cys变异患者间没有差异,这表明不存在破坏性突变来改变TNNI3的表达水平。此外,两组患者之间没有发现不同的剪接模式,也没有异常剪接事件,这表明不存在可以通过可变剪接引起HCM的内含子突变。RNA测序和可变剪接分析结果证实Arg79Cys变异导致HCM的机制并非通过和TNNI3基因上另一个罕见致病变异连锁。人类变异数据库显示Arg79Cys是东亚人群特有的变异。在1000 Genomes数据库中,504个东亚人中6个携带Arg79Cys杂合变异,最小等位基因频率（minor allele frequency,MAF）为0.0060,但其他人群中没有任何人携带Arg79Cys变异。在Asian Admixed Genomes Consortium数据库中,920名东亚人中有17名携带Arg79Cys杂合变异（MAF=0.0092）。在gnomAD数据库中,9656名东亚人中有120 名携带 Arg79Cys 杂合变异（MAF=0.0062）。研究结论我们发现TNNI3基因的常见变异Arg79Cys显着增加了 HCM患病风险,该变异在我国HCM患者中的比例为10.0%,且为东亚人群特异。本研究首次证明非孟德尔遗传的复杂遗传模式是HCM患病的重要机制,HCM具有复杂的遗传结构和种族异质性,为理解HCM患病机制和我国HCM患者遗传基础提供了新的理论支持。研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）的临床诊断主要依据左室肥厚（left ventricular hypertrophy,LVH）的心脏影像学表现。部分HCM拟表型疾病可以仅仅影响心脏系统,并呈现与HCM相似的LVH表型。这些拟表型疾病包括Fabry 病（Fabry’s disease,FD）、AMPK 相关糖原贮积性心肌病、Danon 病（Danon disease,DD）和转甲状腺素淀粉样心肌病。虽然表型相似,但拟表型疾病与HCM的疾病管理和治疗策略不同,因此早期诊断和鉴别诊断至关重要。这些拟表型疾病是由拟表型基因突变引起的孟德尔疾病,GLA基因变异导致FD,PRKAG2基因变异导致AMPK相关糖原贮积性心肌病,LAMP2基因变异导致DD,以及TTR基因变异导致转甲状腺素淀粉样心肌病。而HCM主要是由于编码肌小节蛋白的基因缺陷引起的。既往研究报道,基因检测能鉴别HCM和拟表型疾病,但基因检测的价值依然未能被准确评估。研究目的本研究旨在评估基因检测在鉴别拟表型疾病与HCM中的价值。研究方法对1000例临床诊断为HCM的患者进行全外显子组测序,分析HCM拟表型的致病基因,包括GLA、PRAKG2、LAMP2和TTR。根据美国医学遗传学学会的指南,将检测到的拟表型基因变异分为明确致病（pathogenic,P）、可疑致病（likely pathogenic,LP）、意义不明（variant of uncertain significance,VUS）、可疑良性或良性。通过组织病理学分析、临床检查和家系分析,仔细评估所有携带P/LP或VUS变异的患者,并通过一一核查比较来评估基因检测发现变异对于疾病诊断的准确性。招募携带拟表型变异先证者的家系成员,并评估其基因型和表型。测定GLA变异携带者血浆α-Gal A酶活性。对携带GLA或PRKAG2基因变异患者的心肌组织进行苏木精-伊红染色。对携带LAMP2基因变异患者的心肌组织进行抗LAMP2蛋白的免疫组化染色。对携带TTR基因变异的心肌组织进行刚果红染色。所有病例均进行随访,主要终点为心血管死亡。研究结果在20例患者中共检测到10个P/LP和10个VUS拟表型基因变异,其中4个GLA基因变异,4个PRKAG2基因变异,6个LAMP2基因变异和6个TTR基因变异。在通过组织病理学分析、临床表现或家系分析进行临床评估后,13例（61.9%）携带拟表型变异的患者被证实患有拟表型疾病,其中4例FD,1例AMPK相关糖原储积型心肌病,6例DD和2例转甲状腺素淀粉样心肌病。值得注意的是,10例P/LP变异携带者均被证实为拟表型,而只有3例VUS携带者（1例GLA基因变异携带者和2例LAMP2基因变异携带者）符合拟表型诊断。另外,4例VUS携带者无法进一步确诊拟表型,而3例VUS携带者（1例TTR基因变异携带者和2例PRKAG2基因变异携带者）明确排除拟表型诊断。与HCM组相比,拟表型组患者更年轻（38.5±20.0 岁 vs.48.0±14.5 岁,P=0.020）,女性患者更多（76.9%vs.35%,P=0.002）,有家族史者更多（53.8%vs.19.3%,P=0.002）,左房内径更大（41.8±7.1mm vs.36.4±11.2mm,P=0.007）。此外,我们发现拟表型疾病患者比其他患者有更高的心血管死亡风险（风险比=6.10,95%可信区间1.88-19.79,P=0.003）。研究结论我们的研究表明,拟表型基因中P/LP变异在鉴别诊断拟表型基因和HCM具有高特异性。然而对于携带VUS变异的患者,还需要结合详细的临床评估进行诊断。由于拟表型病患者有更高的心血管死亡风险,基因检测对于拟表型疾病识别、早期干预和特殊治疗具有重要意义。研究背景肥厚型心肌病（hypertrophic myocardiopathy,HCM）是最常见的遗传性心血管疾病,主要由编码肌小节蛋白基因突变引起,主要呈常染色体显性遗传。然而,只有约一半的患者能够找到致病变异,这表明新的致病基因仍有待发现。桥粒蛋白的基因变异在心肌细胞被纤维脂肪进行性替代的病理机制中起着关键作用,主要包括JUP基因（编码连接斑珠蛋白）、DSP基因（编码桥粒斑蛋白）、PKP2基因（编码斑菲素蛋白-2）、DSG2基因（编码桥粒芯蛋白-2）和DSC2基因（编码桥粒胶蛋白-2）。桥粒蛋白基因中的有害罕见变异已被确定为致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）,但桥粒基因变异与HCM之间的关系尚不清楚。研究目的本研究旨在评估桥粒基因变异与HCM的相关性,并系统分析桥粒基因变异与HCM患者表型的关系。研究方法对1000名HCM患者和761名非HCM对照者进行全外显子组测序,以寻找编码桥粒蛋白基因中的有害罕见变异,包括PKP2、JUP、DSC2、DSG2和DSP。截短变异,包括无义变异、移码变异和位于±1和±2位置的剪接位点。当截短变异的最小等位基因频率在Genome Aggregation数据库和Exome Aggregation Consortium数据库均<0.01%,则认定为有害罕见的截短变异。根据以下标准定义有害罕见的错义变异:1)所有多个生物信息学软件均都认为变异是有害的,包括Sorting Intolerant from Tolerant 评分,Polymorphism Phenotyping v2 评分,和Combined Annotation Dependent Depletion（produces a phred-like score）评分;2)该变异既往没有在 Genome Aggregation 数据库和 Exome Aggregation Consortium 数据库中检测到;3)变异位点具有高保守性（Genomic Evolutionary Rate Profiling评分>2）。对所有HCM患者的临床表型进行评估,并根据2010年修订的Task Force Criteria对携带有害罕见桥粒基因变异的患者进行ACM表型评估。研究结果在研究队列中发现了 13个桥粒基因的截短变异,包括8个PKP2基因截短变异、1个DSC2基因截短变异、3个DSG2基因截短变异和1个JUP基因截短变异。这些截短变异中,包括4个无义变异,7个移码变异和2个位于剪接位点的变异。除截短变异外,我们还发现了 14个有害罕见的错义变异,包括2个DSC2基因错义变异、2个DSG2基因错义变异、8个DSP基因错义变异和2个JUP基因错义变异。在24例（2.4%）HCM患者和5例（0.66%）对照组中,共检测到27个有害的罕见桥粒基因变异。有害罕见的桥粒蛋白基因变异在HCM患者中显着富集（P=0.004）。而且大多数携带有害罕见桥粒基因变异的患者不能被诊断为ACM。此外,与未携带有害罕见桥粒基因变异的患者相比,携带有害罕见桥粒变异的患者具有一些独特的临床表型,包括非持续性室性心动过速发生率更高（29.2%vs.4.5%,P<0.001）、左束支传导阻滞发生率更高（33.3%vs.1.6%,P<0.001）,右心室受累比例更高（29.2%vs.0.30%,P<0.001）。研究结论桥粒基因变异增加HCM患病风险,并与HCM的特殊临床表型有关。
张瑞祺[3]（2020）在《先天性长QT间期综合征亚型JLN综合征国内一新发现致病基因研究》文中指出背景:先天性长QT间期综合征（Congenital long QT syndrome,CLQTS）为一种遗传性离子通道疾病,主要表现为不明原因的QT间期异常延长、晕厥、抽搐以及反复发作的致死性心律失常,对于未曾接受治疗的LQTS患者,10年病死率可达50%。长QT综合征根据病因可分为获得性及先天性。获得性长QT综合征多由药物、体内电解质紊乱、心肌缺血等因素所致,对于诱因的控制可起到治疗效果。而先天性长QT综合征的发生机制相对复杂,一直是分子遗传学领域的研究热点,先天性LQTS可进一步分为不伴耳聋表型的、常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征（RWS）以及伴有耳聋表型的、常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征（JLNS）,基于目前研究显示,我国目先天性LQTS主要的遗传基因为KCNQ1,KCNH2和SCN5A。且JLN综合征由于其极低的发病率（约16:1000000）,目前国内相关研究相对较少。本研究观察了来自中国安徽省的一个JLN综合征家系的临床表现及心电图改变,并筛查了一个常见的JLN综合征致病基因KCNE1,对其进行了一系列分子遗传学研究,以便进一步了解JLN综合征患者的发病特点及治疗方式。目的:利用基因测序技术对一个JLN综合征患者家系行基因突变分析,研究JLN综合征的KCNE1基因突变情况,从而对后续的基因诊断、基因治疗等提供理论依据。方法:1.调查一个JLN综合征家系的基本情况,包括是否发生晕厥、首次晕厥时间、晕厥频率、是否伴发尖端扭转性室性心动过速、心电图QT间期长度、QTc等。2.在符合伦理要求以及取得知情同意的前提下,采集该家系中10名成员外周血,并提取基因组DNA,采取聚合酶链反应和DNA正反双向测序法对该JLN综合征家系行KCNE1基因测序,观察有无KCNE1基因突变。结果:在先证者以及多位家系成员中的KCNE1基因第112位外显子发现了一错义突变A→G,导致丝氨酸密码子（AGT）改变为甘氨酸密码子（GGT）。结论:KCNE1基因突变可致JLN综合征产生,KCNE1基因中的第112位外显子A→G错义突变是首次发现于中国JLN综合征家系中的突变基因及位点。
赵彧墨[4]（2019）在《Liddle综合征致病基因突变检测及基因型表型分析》文中指出研究背景Liddle综合征是一种常染色体显性遗传的单基因高血压病,传统诊断依赖典型的临床表现,包括早发的高血压、低血钾伴或不伴代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统水平被抑制,对上皮钠离子通道阻断剂治疗敏感。传统认为Liddle综合征罕见,在不明原因高血压患者中发病率约为1.0%,常被误诊误治,血压长期得不到有效控制,常早年出现严重高血压靶器官损害,甚至猝死。研究目的1.对临床疑似Liddle综合征患者及其家系成员进行致病基因筛查,明确诊断并进行靶向治疗;2.对已报道Liddle综合征文献进行系统综述,进行基因型表型分析。研究方法研究对象为一例有早发高血压家族史的家系,包括先证者1人及8个家属参加本研究。采集研究对象的临床资料,包括高血压相关病史,测量血压,测血钾、血浆肾素浓度、血浆醛固酮浓度。应用二代测序对先证者的常见致病基因SCNN1B、SCNN1G基因进行测序,发现突变后再对其家系成员展开突变位点筛查。对于携带突变的高血压患者予适当限盐及钠离子通道抑制剂治疗,1月后随访,监测血压,必要时监测血钾水平。并通过Scopus、中国知网入选数字1994年（首例基因确诊Liddle综合征）至2019年4月间发表文献中报道经基因确诊的Liddle综合征进行系统性分析。研究结果在本研究家系中先证者（Ⅲ-4）及1兄（Ⅲ-3）均有早发高血压,血钾正常,2人均有血浆肾素浓度及血浆醛固酮水平减低。基因检测显示,先证者及家系成员共 9 人中,3 人（Ⅲ-4,Ⅲ-3,Ⅱ-3）携带SCNN1 基因突变 c.1756delC（p.R586Vfs*13）,该突变为首次报道的新突变。对携带突变的高血压患者予限盐及阿米洛利治疗1月后随访显示,血压水平控制可。通过文献检索及筛选最终纳入52篇文献报道基因确诊的Liddle综合征,共计98个家系或散发病例,共涉及309例患者。已发现至少可引起Liddle综合征的位于SCNN1B变异26种,SCNW1G变异7种,SCNN1A变异1种。携带突变者的表型存在变异,常见的表现的发生率为高血压91.5%,低血钾66.7%,低肾素或低醛固酮血症60.7%。基因诊断与临床诊断比列为248:61。结论1.对一例早发高血压家族史的家系成员SCNN1B、SCNN1G第13号外显子测序,测得SCNN1G基因移码突变c.1756delC（p.R586Vfs*13）。该突变为新报道突变,造成自598位包括PY基序在内的52个氨基酸丢失。对携带突变的高血压患者限盐及口服阿米洛利治疗,血压控制正常。2.Liddle综合征表现存在变异,早诊早治不能依赖典型表现,基因检测是Liddle综合征诊断的金标准。3.ENaC致病突变分为影响PY基序和不影响PY基序两种,外显率及表现型均存在变异,影响外显率和表现型的因素有待进一步研究。
喻长顺[5]（2018）在《联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究》文中研究指明目的罕见病即患病率、发病率都比较低的一类疾病,其中大多数为单基因遗传病（本文中称为罕见遗传病）,平均患病率约为1/500,000,目前已知的大约有6000种。基因检测能够为诊断罕见遗传病提供最可靠的依据。本实验室建立了高通量测序、多重连接酶依赖探针扩增、Sanger测序、毛细管电泳、染色体微阵列芯片、染色体核型分析等多种遗传病分析技术,可为临床提供实验诊断。本研究拟对本实验室在2008年4月开始建立罕见遗传病检测技术以来直至2016年10月之间的罕见遗传病基因检测进行方法学评估,并通过统计分析和数据挖掘实施分子流行病学研究;期望能够通过本课题的研究,评估整合应用多种技术进行基因检测在诊断罕见遗传病中的作用,同时对大样本量基因测序数据的基因变异解读分析的临床相关性和价值进行评估,并且通过大量罕见病病例的统计分析,评估我国罕见遗传病的分子流行病学现状。材料与方法本研究所涉及罕见遗传病病例共3.2万例,来自我国29个省级行政区的共1721家各级医院,其中80%的样本来自神经内科、儿科、妇产科;其中男性18841例（58.2%）,女性12289例（38.0%）,性别不详者1246例;患者年龄以青少年或以下为主（婴幼儿患者占36.2%;青少年患者占40.1%）,少数为中老年（占17.5%）。本研究中所使用的检测技术主要为基于高通量测序技术的医学外显子组测序技术,该技术覆盖了4813个已知功能基因的外显子区及关键的剪接信号区域,能检测绝大多数点突变和约80%的拷贝数变异。本研究使用了多重连接酶依赖探针扩增、Sanger测序、长距离PCR、甲基化特异性PCR等多种传统检测技术以弥补高通量测序技术在检测动态突变和容易受到同源序列干扰等方面的不足。通过医学外显子组测序技术及其他检测技术的整合联用,可以覆盖已知的绝大多数罕见病相关基因及其相关的致病变异。结果通过联合使用多种基因诊断技术检测到12064名患者（占37.5%）的致病变异,其中最多见的致病基因（或位点）为DMD（2072例,占17.2%）、SMN1（1109例,占9.2%）、SCA3（645例,占5.3%）、ATP7B（630例,占5.2%）、CYP21A2（570例,占4.7%）、chr15q11q13区域（497例,占4.1%）、AR（388例例,占3.2%）、NOTCH3（306例,占2.5%）、HTT（266例,占2.2%）、DMPK（251例,占2.1%）等（以上仅列举了10种）。总体上,针对临床初步诊断已经较为明确的病例,检出率更高（如,21羟化酶缺乏症组检出率为56.8%,肝豆状核变性患者组检出率为57.5%）,而针对复杂遗传病的检出率较低（如癫痫组患者的检出率为17.5%,遗传性痉挛截瘫患者的检出率为26.1%）。通过使用大量样本检测数据的回顾,对本研究中涉及的变异位点频率进行计算,与公共数据库的频率进行对比,从而能够对中国人中一些的高频率位点进行识别。本研究中使用了NOTCH3基因的数据挖掘作为一个具体的案例对此做了说明。通过回顾统计NOTCH3基因的所有样本信息,从中选取753份临床初诊为NOTCH3基因相关CADASIL病患者的样本作为疾病组,选取3517份非-CADASIL病患者样本作为对照组,此外尚有24例临床诊断为脑血管病的患者形成一个脑血管病对照组,然后重点对比了CADASIL组、对照组的所有NOTCH3位点频率;过滤掉已知的良性变异位点之后,剩余57个可疑位点（以往被认为“致病”的位点,以及以往分类不明的位点）,再通过比较不同人群的频率,计算OR值,发现:其中53个变异点仅出现于CADASIL组,而对照组频率为零,这些变异获得了较强的支持为病理性变异的证据;其中3个变异（Val237Met、Arg75Gln、Ala1020Pro）的频率在CADASIL组和对照组样本中没有显着的差异,因此这3个变异分类应该为可能良性的变异;而在已发表的文献中,这3个变异被当作致病性变异。变异（Arg544Cys）是唯一一个经过本研究仍被认为是病理性,而在对照组的频率非0的变异。通过比较分析发现,变异（Arg544Cys）在CADASIL患者组中的频率为0.073,而对照组中的频率为0.0023,计算OR值达到21.989。该部分研究体现了大样本量研究对于罕见病检测的重要意义。结论整合联用高通量测序技术与多种经典的检测技术,十分有助于检测到更多的遗传病相关变异,从而实现各种检测技术的优势互补。本研究实现了总体上37.5%的阳性率,高于已发表的应用单项技术（诸如染色体核型分析、比较基因组杂交技术、染色体微阵列技术、全外显子组测序技术,等）检测罕见遗传病的检出率。本研究还通过剔除特定基因相关疾病患者的样本,对特定基因变异的人群频率进行了估算,结果表明这种策略可以弥补公共数据库中,中国人群基因变异频率缺失的现状,并且获得相当良好的效果。应用这种策略,能够使得临床基因诊断实验室可以更大程度地受益于样本积累,而弥补公共的变异数据库中数据量不足的缺陷。
中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会[6]（2016）在《室性心律失常中国专家共识》文中研究说明一、前言室性心律失常包括室性早搏（室早）、非持续性与持续性室性心动过速（室速）、心室扑动（室扑）与心室颤动（室颤）。结构性心脏病和离子通道病是室性心律失常的常见原因, 但在无结构性心脏病患者室性心律失常并非少见。室性心律失常的临床表现差异很大, 可以毫无症状, 也可引起血流动力学障碍, 甚至心脏性猝死（SCD）。一些患者可同时有多种类型的室性心律失常, 而在另一些患者, 室性心律失常可以是心脏异常
韩稳琦,李国良,程功,吕颖,武金娥,蒋永荣,孙超峰[7]（2015）在《长QT综合征2型HERG基因绿色荧光真核表达载体的构建及表达》文中研究表明目的构建先天性长QT综合征2型HERG基因绿色荧光真核表达载体p EGFP-C2-HERG,并检测其于活体细胞中表达及定位。方法采用限制性内切酶双酶切法和基因重组技术将HERG基因片段构建到真核表达载体p EGFP-C2中,通过琼脂糖凝胶电泳和DNA测序验证;构建成功的p EGFP-C2-HERG真核表达载体用脂质体转染法转染HEK293细胞后通过蛋白免疫印迹法再次鉴定重组蛋白的表达,并通过激光共聚焦显微镜观察其荧光蛋白表达及定位。结果琼脂糖凝胶电泳证实新构建的真核表达载体p EGFP-C2-HERG碱基大小正确,DNA测序提示HERG基因碱基序列与模板一致,新构建表达载体成功转染入HEK293细胞并于细胞膜上成功表达。结论成功构建p EGFP-C2-HERG真核表达载体,转染入HEK293细胞并于细胞膜上成功表达通道蛋白;此方法构建的表达绿色荧光的真核表达载体为药物筛查、突变型基因的研究奠定了基础。
胡大一,郭继鸿,刘文玲,浦介麟,李翠兰,洪葵,刘兴鹏,郭成军,吴林,张萍,汪道武[8]（2015）在《遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识》文中研究表明国际上有关遗传性心律失常的专家共识最早发表在2006年由美国心脏协会（AHA）起草的"关于心肌病的最新定义和分类"中[1]。2007年,美国国立心肺与血管研究所和罕见疾病办公室在Circulation上发表了关于基因突变影响离子通道功能所致原发性心肌病的诊断、临床表现、分子机制和治疗的专家共识报告[2]。2011年,美国心律学会/欧洲心律学会发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》[3]。2013年,美国心律学会
黄从新[9]（2014）在《遗传性心律失常研究应注意的几个方面》文中研究指明遗传性心律失常是引起心脏猝死的原因之一,是目前心律学研究的热点之一。温习国内的相关文献,展望研究方向,笔者认为应注意如下几个方面。1流行病学的研究遗传性心律失常虽然是由基因异常所致的,但是不同的人种、不同的区域、不同的生活习性,乃至不同的信仰,其流行特征是不一样的。目前,国际上对长QT综合征（LQTS）的流行特征报道得较多,资料也较丰富。本期李翠兰和胡大
王林平[10]（2012）在《Liddle综合征上皮钠通道基因突变研究和原发性醛固酮增多症临床特征分析》文中进行了进一步梳理通常,人们在临床上遇到高血压伴低血钾的患者首先想到的诊断是原发性醛固酮增多症、肾血管性高血压等常见的继发性高血压原因。以上原因皆可通过询问病史,实验室检查和影像学检查明确诊断。但是,还有一种临床症状酷似原发性醛固酮增多症的继发性高血压原因通常被临床医师忽视,即Liddle综合征,一种常染色体显性遗传病,大多带有明确的高血压家族史,高血压、低血钾情况非常突出,但是血浆醛固酮、肾素水平在正常范围或偏低,影像学不能发现肾上腺异常或肾上腺仅有无功能占位,又称假性醛固酮增多症。这类患者通常被诊为原发性高血压,但对常规降压药物治疗效果欠佳,出现长期高血压、低血钾的并发症,家族中多有年轻脑卒中患者。该综合征的遗传基础为编码钠上皮通道的基因发生突变,引起ENaC的PY基序结构变化,不能与泛素酶有效结合,造成ENaC降解、胞吞发生障碍,引起钠水过度吸收、分泌钾离子、氢离子受到抑制,造成临床高血压、低血钾的典型表现。本研究从阜外心血管病医院286名年轻不明原因高血压患者中发现5例Liddle综合征先证者,分别为SCNN1B基因的P614L, P616S, R564X, SCNNIG基因的E571X,A583D基因突变,SCNN1B基因的P614L和SCNN1G基因的E571X突变为世界上首次报道的突变位点,此人群中Liddle综合征的患病率约为1.72%。通过家系调查共确诊Liddle综合征患者16人,14人经限制钠盐摄入和口服阿米洛利或氨苯蝶啶治疗后血压和血钾均恢复正常范围。在SCNN1G基因E571X突变家族中发现一位Liddle综合征患者治疗前血钾在正常范围,提示Liddle综合征可能和原发性醛固酮一样,高血压,低血钾均非必要诊断因素,实际发病率可能高于此估测值。原发性醛固酮增多症是最常见的继发性高血压原因,其主要临床表现为高血压伴低血钾、代谢性碱中毒、高醛固酮血症、血浆肾素、血管紧张素受到抑制。原发性醛固酮增多症已有明确诊断流程、即筛查试验、确诊试验、定位诊断,金标准是肾上腺静脉取血,既能明确肾上腺是否有分泌醛固酮的功能,也能明确病变肾上腺的位置,为进一步治疗提供准确依据。随着微创手术的发展,原发性醛固酮增多症的治疗手段也越来越多样化,从最初的开腹单侧肾上腺切除到肾上腺腺瘤切除,腹腔镜腺瘤切除到介入治疗包括各种消融术,都达到了良好的治疗效果。近年来醛固酮受体拮抗剂伊普利同的应用避免了传统醛固酮拮抗剂螺内酯的多项副作用,也达到了理想的治疗效果。本文将就100例原发性醛固酮增多症患者的临床特征、诊断及治疗进展做一介绍。总之,Liddle综合征曾被认为是罕见的继发性高血压原因,临床表现与原发性醛固酮非常类似,也为高血压伴低血钾。原发性醛固酮增多症为最常见的继发性高血压原因,典型表现为高血压、低血钾。但是随着影像学,分子生物学的进展,原发性醛固酮增多症和Liddle综合征患者不一定同时具备高血压,低血钾的典型临床表现,这类患者需经进一步的血浆醛固酮-肾素水平测定和基因筛查才能明确诊断。早期诊断,早期治疗对这两种疾病有着至关重要的意义,合理的治疗方案能够有效的控制血压,减少高血压、低血钾的并发症,达到控制血压,改善生活质量的目的。本文将对这两种临床表现非常相近的继发性高血压做一研究。
二、85例中国人长QT综合征先证者的临床特征及有关基因突变研究现状（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、85例中国人长QT综合征先证者的临床特征及有关基因突变研究现状（论文提纲范文）
（1）致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分: 致心律失常性右室心肌病心室受累特征及其临床预后研究 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 致心律失常性右室心肌病双心室受累患者的电生理特征及导管消融预后 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 研宄的局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分: 致心律失常性右室心肌病心电图T波峰末间期水平及其危险分层价值 |
| 背景 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四部分: 致心律失常性右室心肌病模式动物构建及β-受体阻滞剂的疗效探索 |
| 背景 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述: 致心律失常性右室心肌病的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（2）肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析（论文提纲范文）
| 省略词表 |
| 第一部分 东亚特有的TNNI3基因常见变异增加肥厚型心肌病患病风险 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 第二部分 基因检测在鉴别诊断肥厚型心肌病及拟表型中的价值 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 第三部分 桥粒基因变异与肥厚型心肌病 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 局限性 |
| 结论 |
| 综述 肥厚型心肌病治疗方式的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（3）先天性长QT间期综合征亚型JLN综合征国内一新发现致病基因研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1、前言 |
| 2、资料和方法 |
| 3、结果 |
| 4、讨论 |
| 5、结论 |
| 6、参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 先天性长QT间期综合征的研究进展 |
| 参考文献 |
（4）Liddle综合征致病基因突变检测及基因型表型分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 一、实验材料 |
| 二、研究对象 |
| 三、研究方法 |
| 四、研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述: Liddle综合征研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（5）联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 Abstract 缩略语/符号说明 前言 |
| 研究背景 |
| 本研究的目的 |
| 本研究采用的主要技术方法 材料和方法 |
| 1.1 样本来源与纳入排除标准 |
| 1.2 实验材料与方法 |
| 1.2.1 主要耗材、试剂及仪器设备 |
| 1.2.2 核酸提取 |
| 1.2.3 高通量测序技术 |
| 1.2.4 测序结果分析 |
| 1.2.5 辅助检测技术 |
| 1.2.6 检测范围 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 知情同意 检测结果分析 |
| 2.1 总体检出率 |
| 2.2 罕见病基因检测应用的迅速扩展 |
| 2.3 通过数据积累明确基因变异的临床意义 |
| 2.3.1 研究思路 |
| 2.3.2 举例：NOTCH3基因变异频率 |
| 2.4 罕见病病因学构成研究 |
| 2.4.1 中国人中相对较多见的罕见遗传病 |
| 2.4.2 复杂疾病的病因构成研究 讨论 |
| 3.1 重视可治疗性的罕见遗传疾病 |
| 3.2 临床基因检测的基本结果类型及遗传咨询的思考 结论 创新点 参考文献 发表论文和参加科研情况说明 综述 罕见遗传病及其基因诊断的发展现状 |
| 综述参考文献 附录 致谢 个人简历 |
（7）长QT综合征2型HERG基因绿色荧光真核表达载体的构建及表达（论文提纲范文）
| 1材料与方法 |
| 1.1材料 |
| 1.2真核表达载体pEGFP-C2-HERG的构建 |
| 1.3HEK293细胞(humanembryokidneycell)的转染和蛋白表达定位 |
| 2结果 |
| 2.1绿色荧光表达载体pEGFP-HERG的构建 |
| 2.2绿色荧光表达载体pEGFP-C2-HERG的鉴定 |
| 2.3pEGFP-C2-HERG在细胞中的表达定位 |
| 3讨论 |
（10）Liddle综合征上皮钠通道基因突变研究和原发性醛固酮增多症临床特征分析（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 Liddle综合征家系上皮钠通道基因突变研究及其基因型表型分析 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 Liddle综合征在年轻高血压患者中的患病率及随访研究 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 原发性醛固酮增多症100例临床特征分析及随访研究 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 Liddle综合征研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 原发性醛固酮增多症的诊断和治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、85例中国人长QT综合征先证者的临床特征及有关基因突变研究现状（论文参考文献）
- [1]致心律失常性右室心肌病的预后特征分析及模式动物的构建策略研究[D]. 沈利水. 北京协和医学院, 2021(02)
- [2]肥厚型心肌病新的遗传模式以及基因型-表型分析[D]. 吴桂鑫. 北京协和医学院, 2021(02)
- [3]先天性长QT间期综合征亚型JLN综合征国内一新发现致病基因研究[D]. 张瑞祺. 安徽医科大学, 2020(02)
- [4]Liddle综合征致病基因突变检测及基因型表型分析[D]. 赵彧墨. 北京协和医学院, 2019(02)
- [5]联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究[D]. 喻长顺. 天津医科大学, 2018(01)
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- [8]遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识[J]. 胡大一,郭继鸿,刘文玲,浦介麟,李翠兰,洪葵,刘兴鹏,郭成军,吴林,张萍,汪道武. 中华心血管病杂志, 2015(01)
- [9]遗传性心律失常研究应注意的几个方面[A]. 黄从新. 面向基层心率失常的规范化及心血管疑难重症专题会议资料汇编, 2014
- [10]Liddle综合征上皮钠通道基因突变研究和原发性醛固酮增多症临床特征分析[D]. 王林平. 北京协和医学院, 2012(12)