人类基因组计划与21世纪医学发展战略，本文主要内容关键词为：发展战略论文,人类基因组论文,医学论文,计划论文,世纪论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
1 人类基因组计划（HGP）的最新研究进展
杨焕明教授和陈竺院士在会上首先作了有关国际HGP 最新研究进展的综述报告，概述了国际HGP的产生、发展以及西方和发展中国家HGP实施的概况及最新进展。
人类基因组计划（Human Genome Project,HGP ）是美国科学家Renato Dulbecco于1986年在Science杂志上发表的短文中率先提出的，旨在阐明人类基因的全部序列，从整体上破译人类遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。美国于1990年正式启动人类基因组计划。欧共体、日本、加拿大、前苏联、巴西和印度等国也提出了各自的计划。我国于1993年开始实施“中国人类基因组计划”。 目前HGP已成为全球性的重大国际合作项目，还专门成立了国际人类基因组组织（HUGO）来统一协调这一计划。HGP 中还包括若干个模式生物体基因组计划（如流感嗜血杆菌、大肠杆菌、线虫、酵母、果蝇、小鼠等），我国重点支持的水稻基因组研究计划亦可划入这一范畴。
HGP的意义十分重大，因为它不仅能通过揭示人类生命活动的遗传学基础而带动整个生命科学的发展，而且将为21世纪的分子医学（基因诊断、基因治疗和基因工程产品开发）奠定基础。
1.1 国际HGP的最新研究进展
HGP主要包括4项任务：（1）遗传图谱的建立；（2）物理图谱的建立；（3）DNA顺序测定；（4）基因的识别。自1990年10 月正式启动至今，HGP已取得了下述进展：
遗传图谱：遗传图谱是通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率来确定它们之间的相对距离，测定单位用厘摩（cM）表示。遗传多态性标志已从第1代的限制性片段长度多态性（RFLP）、第2代的简单串联重复序列（STR），发展到第3代的单个核苷酸多态性，分辨率可达0.2cM。 这些工作不仅为进一步的物理图谱构建提供了重要的依据，还可应用这张遗传图谱，通过基因组扫描（Genomic Scanning）技术，对那些具有复杂性状的多基因病（如高血压、糖尿病、冠心病等）进行连锁分析，以完成这些疾病所涉及的易感基因或其相关基因的定位乃至克隆。
物理图谱：物理图谱用于确定各遗传标志之间的物理距离，其制作主要是通过大片段DNA操作技术，对标志进行定序和距离测定， 为基因的分离、识别和基因组DNA顺序测定奠定基础。 构建物理图谱所用的标志称为顺序标签位点（Sequence Tagged Site,STS）。近年来随着放射杂交定位体系的应用，使得大量的cDNA得以被迅速转化为STS， 形成了有22000个STS的高分辨率物理图谱。在1995年已利用STS构建了225个酵母人工染色体（YAC）连续克隆重叠群组成的、 覆盖范围达整个人类基因组75%的第一代物理图谱。在此基础上，随着新一代克隆载体细菌人工染色体（BAC）的引入， 各条染色体的第二代物理图正在紧锣密鼓地进行。
DNA顺序测定：人类基因组全部DNA顺序的测定是HGP的直接目标。随着遗传和物理图谱工作的已经和即将完成，测序就成为今后10年工作的重心。在基因组计划上马之际，完成长度为250kb 的巨细胞病毒顺序测定，花费了数年时间。而今，一个大的测序中心可在一个月内完成一个细菌基因组（大于1Mb）的测序工作。目前， 已完成基因组测序的生物包括141种病毒、51种细胞器、2种真细菌、1种古细菌和1种真核生物。预期全部人类基因组测序工作将于2005年之前完成。
基因的识别：HGP的重要内容之一， 是识别全部人类基因即基因组中发生转录表达的功能单位，并对其结构进行研究。目前常采用的策略有二：（1）从基因组DNA顺序中识别那些转录表达顺序即基因；（2 ）随机从cDNA文库中挑取克隆并进行部分测序。这些随机测出的部分cDNA顺序称为表达顺序标签（Expressed Sequence Tags,EST）。 目前数据库中已拥有450000条人类EST，而人类基因组约10 万个基因的一半已得到了EST数据，其中有16000个已通过STS的方式定位到了染色体上， 从而也就构成了第一幅人类基因组转录图。过去几年里许多重要疾病（如脆性X综合征、Huntington舞蹈病、Wilson氏病、 多囊肾病）的致病基因被通过定位克隆技术（positional cloning）克隆，而随着转录图中所定位的基因的密度和精度的提高，定位克隆技术将逐步被定位候选克隆法（Positional-candidate Cloning）所取代。
1.2 “新基因组学”的兴起——生命的“元素周期表”
国际人类基因组研究已提出了“新基因组学”的概念，强调的是生物学的整体观。基因不再被认为是一个孤立的单位，而是整体细胞内的若干个网络（即生化通路或机制）的成员。因此有可能象元素周期表那样，将基因予以归纳和整理，揭示其功能以及调控的内在规律和相互联系。若将基因比作“元素”，则主要的等位基因类型可视作为“同位素”，不同个体因而可能由于基因网络的变异而产生生物学性状（包括对疾病的易感性）的差异。
根据最近国际上对于模式生物研究的成果，得出了以下一些重要结论：单细胞生物学中的基因数量有限，为500—8000个； 模式生物体中的核心细胞过程和通路的种类是相同的，且具有很高的保守性；基因存在着明显的冗余性，在酵母、线虫、果蝇和小鼠中仅1／3的基因是对生存力必需的；基因功能存在着多效性。显然，对各模式生物体之间的比较性研究将有助于人类基因的结构与功能的阐明，而对于在整体水平应用同源重组技术研究基因的功能，模式生物体更有着无法取代的地位。
专家学者围绕HGP在专题发言和讨论中进行了学术交流。
杜若甫教授指出人类基因组多样性研究在HGP以及Post－HGP中应当占有十分重要的位置，因为其不仅对于阐明人类进化具有重要意义，从而揭示中华民族的“源”和“流”，而且与疾病的发生、预防和治疗密切相关。他还介绍了不同人群中乳糖酶表达水平和乙醛脱氢酶基因缺陷型的状况，说明我国部分人群对鲜牛乳和酒精的低耐受性实际上是由遗传因素决定的，提出了基因组多样性研究对于相关工业的发展（例如发展酸奶和低酒精饮料）具有一定的意义。对我国西北少数民族基因组的研究也证明以蒙古人种基因型为主，从而有助于增强民族团结观念。
朱立煌教授介绍了我国水稻基因组研究的最新进展。他指出植物基因组与人类基因组相结合是一种很好的研究模式，因为植物可以通过杂交、回交等手段，筛选出具有特殊生物学性状（例如抗病能力）的品系，从而有利于对重要功能基因的分离。相对于基因组整条染色体测序的策略而言，这种策略被称为“染色体着陆”，并已在最近的水稻抗病基因分离中得到了很好的效果。在植物的比较基因组研究中，禾本科具有特殊的重要性，其中水稻基因组的结构十分紧凑，同时又拥有与其它禾本科植物类似的染色体板块，很适合作为植物基因组中的模式生物体来加以研究。
人类基因组计划从整体上考虑，还应该包括对社会、法律、伦理道德等方面的影响。美国HGP经费的1—2%是用于对该计划的宣传、 教育以及法律和伦理研究。
2 人类基因组计划后（Post－HGP）研究现状及展望
赵寿元教授在题为“Post－HGP研究展望”的综述报告中指出， 从1994年开始，科学界已开始思索“基因组后”（post－genome）的研究。目前的基因组计划即读出3×10[9]碱基，主要是从物理学意义上解析基因组；而基因组后研究要解决的是其生物学功能。一般认为基因组计划后研究的核心内容有3个方面：（1）基因组多样性的研究（即不同人群基因组间的比较研究）；（2）基因功能及表达调控的大规模研究；（3）蛋白质结构、功能及其相互作用的大规模研究。 在一个活细胞所合成的全部蛋白质，称为蛋白质组（Proteome），故有人也将蛋白质结构、功能及其相互作用的研究称为蛋白质组研究。它对基因组生物学意义的阐明和揭示进化规律有重要意义，并将大力促进基因工程和蛋白质工程的开发。赵寿元教授认为，为了在基因组计划后研究中占有主动地位，必须要拥有自己的基因。根据直接测序、CpG岛、 生物复杂性等预测，人类基因总数约在10万个左右。目前在数据库中人类基因数目估计接近5万个， 因此今后将工作重点放在发现新基因方面还是可以有所作为的。
李载平院士以“人类基因组研究纵横谈”为题作了专题发言。他指出HGP的横向研究可按特异细胞的cDNA、特异细胞蛋白谱、 细胞特异条件谱、随机插入变异库进行；纵向研究可按重大疾病相关基因和基本行为相关基因进行。以老年性痴呆症基因为例， 该病目前已知基因共有4个，21号染色体β—淀粉样蛋白前体（βAPP），14号染色体早老素1，1号染色体上的早老素2，19号染色体的ApoE4。不论何种基因异常， 最终的结果均造成APP的大量积存， 因此这些疾病相关基因的产物很可能处于某种共同的生化通路。在转基因小鼠的实验发现，无论是βAPP 基因突变，还是过度表达都可致病。这一结果提示，在基因调控序列中的异常也可能产生明显的表型特征，因此，对HGP的研究， 不仅要考虑编码序列，而且还要重视非编码序列的研究。
陈润生教授介绍了Post －HGP 和基因组信息学方面的现状。 截止1996年11月20日，数据库中共有1020100条序列，DNA总量为6.52×10[8]bp。他阐述了如何有效地利用基因组信息，认为必须做到掌握信息、 发展软件、揭示规律、知识普及。同时指出没有一个单独的Database能满足研究人员的各种需要，当务之急是在我国建立一个微结点（Microsite）。
王钦南教授强调了Post－HGP研究中的几个问题。 指出国家自然科学基金委已将“真核基因的表达调控”和“细胞内的信号传导”分别列为“九五”期间的重大和重点项目。他对Post－HGP 的研究要点作了预测，主要包括：非编码区序列的生物学功能；序列多态性的生物学意义及遗传多样性；基因的表达调控；编码序列的蛋白质和RNA产物， 并建议将HGP和Post－HGP正式纳入国家计划。
孙方臻教授提出Post－HGP发育生物学要以“人口控制、 食品生产和质量改善、关心健康和预防疾病、环境保护和生物多态性”的整体观考虑，必须重视基础研究，强调科学研究的持续化，以任务带动学科发展。
专家学者认为，面对HGP 产生的大量信息将给科学界乃至整个社会带来的强烈冲击，人们有必要，也已经在预测生命科学、医学及生物技术相关产业（生物制药、农业、海洋、环保等）新一轮革命的可能性。显然，针对这一新形势制订合理的研究战略和策略，实施一批前瞻性的研究计划，将可能为我国在21世纪的生命科学发展带来新的机遇。
专家学者指出，后基因组的生物医学研究，将是一个集分子、细胞、发育、遗传、生理、病理、信息科学为一体，多层次、网络化的、较之HGP更为伟大的工程，而如何从事这方面的研究， 目前尚无现成的模式。鉴于生物医学领域内日趋激烈的国际竞争形势， 我们不能等待HGP全部结束后再来考虑这一重大的发展战略问题，而应审时度势，适当超前地展开研究，以便使我国的后基因组研究，一开始就处于国际的前列。
专家学者建议选择一组工作基础较好的人类疾病为基本模式，在后基因组研究这一新的前沿，探索符合我国国情的研究思路。这项研究在总体上强调吸取HGP的最新成就，进行不同学科和技术的集成， 探讨基因结构、功能及表达调控异常这一疾病发病机理的本质，从对致病基因及其相关调控环节的干预这一全新角度，制订疾病的防治措施。
3 我国HGP和Post－HGP的战略布局和发展前景
陈竺院士作了题为“中国的HGP及Post－HGP战略布局”的综述报告。中国占世界人口1／5，有56个民族和若干遗传隔离群，以及众多疾病的大家系，是研究人类遗传多样性和克隆致病基因不可多得的资源。在我国开展人类基因组计划是非常必要的，对于理解中华民族各人群间的相互关系以及中华民族和世界其他民族间的相互关系，对于我国生命科学研究以及生物技术和制药工业的发展，具有十分深远的意义。
在国际人类基因组计划提出伊始，我国科学家就给予了热切的关注。继开展作为模式生物体的水稻基因组计划后，国家自然科学基金委于1993年批准了题为“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”的重大项目，包括3方面内容：（1）少数民族基因组保存；（2 ）建立和改进人类基因组研究的新技术；（3）若干位点致病基因的研究。 该项目由国内19个实验室共同协作，标志着中国人类基因组计划的正式开始。我国的人类基因组计划在“九五”期间又受到“863 ”计划的大力支持，批准了“重大疾病基因的定位、克隆及结构功能研究”项目，主要包括三大组疾病（恶性肿瘤、心血管和糖尿病、神经系统疾病）和新技术、新方法研究。
我国的基因组研究工作起步较晚，而且基础差、底子薄、资金少，与国际上HGP的惊人速度相比，我们的差距很大， 并且这种差距有进一步加大的可能。历史已将中国当代科学家推上了人类基因组计划这一国际合作和竞争的大舞台，他们责无旁贷地要为供养自己的国家和人民负责，为21世纪中国的科学、技术和产业负责，唯有发挥现有优势，如资源（人群资源和样品资源）、机遇（国际HGP研究的大环境）、 科学积累（生物学，中、西医）等，高瞻远瞩地认清当前的形势不辞劳苦，奋力拼搏，才有可能在国际人类基因组计划中占有一席之地，共同品尝人类基因组这一全人类的“圣餐”。
贺林教授以“如何以务实态度考虑中国HGP与Post－HGP”为题作了专题发言。他首先指出HGP将给医药、生物技术带来巨大的革命， 欧美等发达国家都对本国的HGP引起高度重视，不惜投入巨资， 而我国必须根据国情和民族特点，找准突破点，以最小代价取得最佳效果。从战略布局考虑，应发挥集团优势，注意区域性，资源收集与保存最为急需。他还特别强调了精神疾病致病基因的研究对于提高我国人口素质的重要性。
张思仲教授在专题发言中指出，研究的重点要放在两方面：（1 ）人类基因组多样性研究；（2）疾病基因克隆。此外，可以针对国外HGP做得较少的方面，如重复序列（尤其是功能）、位点（高度多态）， 可作连锁分析、靠近疾病的位点，多做一点研究。同时， 他又指出HGP有可能在未来数年内得以完成，而Post－HGP 的完成将是几代人的事情。对21世纪医学人才的培养，既要求其理解HGP， 还必须懂得生物信息学。
叶鑫生教授强调“真核细胞的表达调控”和“细胞内的信号传导”应作为“九五”期间研究的重点；老年性疾病、神经和精神性疾病的研究必须得到重视；对于已经克隆到的基因，要进一步明确其功能、病理关系；在现有基础上（国家或部门开放实验室基础上），建立1—2个基因组研究中心是可行的。在自然基金的组织实施方面，“863 ”项目应与自然科学基金更好地协调、配合；自然基金的重大、重点、面上项目要相结合，更注重基础研究。
贺福初教授指出中国人类基因组计划，必须做一些有特色的工作：（1）人类特有基因：如智能、认知相关基因；（2）特有人群基因：即种群特征相关基因；（3）突变体；（4）信息组：统计模式生物基因序列。他同时又提出了我国的HGP必须引入理性思考的观点。
4 HGP与21世纪医学、生物技术以及基础科学
4.1 HGP对医学的冲击
巴德年院士作了题为“21世纪医学科学研究展望”的综述报告。他指出基因与医学有着密切关系，表现在：（1）基因异常可导致疾病， 识别基因异常可指导诊断和治疗；（2 ）基因蛋白产物是生命运动的基础；（3）基因倾向导致疾病易感性；（4）转基因动物可用于脏器移植、生物反应器、基因调节；（5）基因表达与机体状态（身高、智力、 衰老）有关。随着社会、经济和科学的发展，将带动整个医学（包括生物医学、预防医学、医疗）的进步，从而带来人类生命、生活质量的提高，社会的变革。中国的医疗卫生费用目前仅占国民生产总值的2.7%，到2000年将达到5%， 但与发达国家相比仍有很大差距，故应强调预防为主。当今社会人口老龄化现象十分严重，而肿瘤、心脑血管疾病的死亡率已占70%，因此必须重视对老年性痴呆症、骨质疏松症和肿瘤、心脑血管疾病的防治。 在治疗技术方面的多种创新， 例如微型机器人在PTCA中的应用、胎儿外科、脏器移植、人工脏器的应用等，证明医学问题的解决更取决于科学技术的进步。同时，诊断技术也从平面走向立体，由定性转向定量。提出了对未来医学人才的培养必须具备三维知识，即不仅要具有自然科学、生命科学、医学知识，还要具有人文科学、社会科学知识，更要具有卫生资源、卫生经济、社会与医疗保障的知识，这样才符合21世纪医学科学发展的需要。
曾溢滔院士就“HGP对中国医药产业的推动”为题作了专题发言。 他指出医学的目标有3方面，即延年益寿、优化环境、丰衣足食。 医药生物学对延年益寿将起重要作用。药物产业可分为天然药物、合成药物和基因药物。基因药物又包括细菌基因工程、细胞基因工程、乳腺生物反应器。转基因家畜药物具有很多优点，其成功的关键有3方面：（1）HGP是基础；（2）基因表达调控；（3）基因组工程是保证。
王汝宽教授指出科学研究的对象是自然界、人类社会、人类思维，其内容包括物质、能量、信息及其规律。对“脑、基因、癌症”这3 方面的研究，将揭开生物学的三大奥秘。他又从21世纪将是“信息时代”和“纳米时代”的观点出发，强调医学发展应尽可能吸收其它学科的革命性成果。
专家学者认为，从HGP受益最大和最直接的、 最可能给人类带来经济和社会效益的领域看，将是生物医学。首先，对人类10万个基因的结构及其染色体位置的阐明，将为多种单基因遗传病和严重危害人民生命健康的多基因病（肿瘤，心脑血管病，糖尿病，神经、精神疾病，自身免疫病）致病基因的识别提供前所未有的便利。其次，HGP 所提供的信息将极大地促进致病基因功能的研究：对于已确定的疾病基因，不仅可能阐明其在机体发育过程以及细胞、组织、器官和整体生命活动中的确切功能，还可进一步明确其在发病原理中的作用，如单基因病中基因蛋白产物与病理过程上、下游环节中诸多分子间的相互作用关系，多基因病中多基因蛋白产物的相互间作用，
基因功能的丧失（loss offunction）或功能的获得（gain of function）对正常生理功能的直接和间接的影响等。第三，在上述致病基因结构、功能研究的基础上，将进一步研究对疾病的诊断和防治策略，尤其是针对特异致病基因的产物或相关病理、生理过程中关键调控基因的产物，筛选和设计具有选择性作用的药物，实现疾病的“靶向治疗”。
4.2 HGP与疾病预防
吴旻院士作了题为“人类基因组计划与疾病预防”的综述报告。他指出人类疾病（无论是单基因病或多基因病）的发生都与遗传和环境这两个因素有着密切的关系。生物医学大目标的实现有赖于预防医学的大发展。中国古代“黄帝内经”中就已有了“上医治未病”的观点，而我国医疗卫生工作的四大方针中更有“预防为主”这一条，这一切都体现了预防工作的重要性。以肿瘤的预防为例，目前已有一批生物标志可以检测环境致癌物。随着HGP的进展，肿瘤易感性相关基因逐步发现， 已获得一批遗传易感性标志，使得肿瘤的流行病学调查，已发展到了分子流行病学调查的水平。此外，也有可能对获得性易感性标志进行检测。
阮力教授在“人类基因组与预防医学”为题的专题发言中指出，未来的21世纪，传染病仍是主要问题，非传染病将占更重要的位置，人类基因组研究将对疾病的诊断、治疗、预防产生深远影响。目前，国际上又提出了“基因预防”的概念，即从基因水平分析、诊断、监测疾病，其核心内容是基因功能与疾病的关系。
4.3 HGP与基础科学
唐孝威院士就“物理学和生物学、医学的交叉研究”为题作了专题发言。他提出“脑的研究”和“纳米生物学”这两大课题可以成为物理学与生物学、医学交叉研究的突破口之一。他所介绍的利用“光钳”操作单分子，利用近场光学成像和电视增强来阅读DNA结构的思想， 引起了与会专家学者的很大兴趣。近场技术对于研究有丝分裂过程中的细胞核重建、膜蛋白构像及运动也值得重视。陈润生教授介绍了目前国际上的研究热点“直接法测序”，即运用近场操作技术，对DNA 进行直接测序（极限可达2A），从而可能极大地提高测序效率。
强伯勤院士特别介绍了“S—863”的基本情况，并强调“S—863”要以原有“863”计划为基础，但决不能是原计划的延伸， 它必须体现“跨越发展、开拓创新、系统集成、示范带动”16字方针。“S—863”计划要围绕我国国民经济和社会发展中的重大问题，以发展带有战略性、前沿性高技术领域为核心，以全局增强和带动性大的关键技术创新和集成应用为主要内容，以促进高技术产业快速发展、增强我国综合国力和国际竞争能力为目标。其指导思想为：（1）有限目标，突出重点；（2）强化知识产权和国际竞争意识，突出自主创新；（3）加速科技—经济一体化进程；（4）强调总体协调和系统集合。 其战略目标是要实现1—2—2—5，即10项重大目标产品的开发，20项关键技术研究，20项重要产品的国际专利，产值超过5000亿元。在研究方法上强调分子结构与功能研究相结合；提倡生命科学内各学科间交叉，生命科学与其他基础科学交叉、渗透，基础医学与临床医学合作，以找准结合点，实现“点”的突破。
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