杨黎娟
（上海市第七人民医院内分泌科 上海 200137）
【摘要】 目的：观察二甲双胍治疗2型糖尿病后血清同型半胱氨酸（Hcy）、维生素B12（VitB12）、叶酸水平的变化。方法：选取在院的2型糖尿病患者90例为研究对象，将患者分为二甲双胍组（A组）和非二甲双胍组（B组），观察两组的Hcy、VitB12、叶酸水平的差异。结果：A组46例，B组44例。A组Hcy为（15.91±2.74）umol/L，高于B组，而VitB12、叶酸分别为（360.85±39.57）pmol/L、（9.66±2.64）nmol/L，低于B组（P<0.05）。VitB12的水平下降与二甲双胍使用剂量有关。结论：二甲双胍大剂量长期使用于2型糖尿病患者可以造成VitB12的缺乏，并导致Hcy浓度的增高。
【关键词】 二甲双胍；糖尿病，2型；维生素B12；同型半胱氨酸
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）11-0186-02
自1957年上市以来，二甲双胍已经在治疗糖尿病的里程中走过了五十余年，其在临床上的应用价值不断被发掘。在2007年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病临床指南中，二甲双胍作为2型糖尿病（T2DM）一线用药的地位得到了进一步的确立，日益增多的循证医学证据又巩固了它在国际糖尿病权威指南中的地位。但长期服用二甲双胍可影响维生素B12（VitB12）的吸收[1-2]，VitB12缺乏会导致同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，损坏神经功能。Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸，高Hcy是心脑血管疾病的高危因素。本文旨在探讨口服半年二甲双胍对T2DM患者血清VitB12、叶酸、Hcy水平的影响。
1.对象与方法
1.1 对象
选取2014年6月至2015年8月在我科住院的T2DM患者共90例，其中男48例，女42例，年龄33～76岁，糖尿病的诊断符合1999年WHO诊断标准。分为二甲双胍组（A组，近期服用史超过6个月）及非二甲双胍组（B组，近6个月无二甲双胍服用史），并记录二甲双胍用量。二甲双胍降糖未达标，加磺脲类、DPP-4抑制剂或胰岛素控制血糖。同时排除肝脏疾病、严重心肺疾病、恶性贫血、肠道手术、胃肠疾病、胰腺炎、癌症、酗酒或其他药物成瘾史、精神性疾病，应用抗生素、秋水仙碱、非甾体抗炎药、抑酸剂及其他影响胃肠道动力药物者，排除正在应用VitB12或甲钴胺治疗者，排除长期素食者。
1.2 方法
记录所有患者的年龄、病程等一般资料，测量身高、体重并计算体重指数（BMI）。患者入院后次日晨起空腹采集静脉血，全自动生化仪检测血糖、Hcy，高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c），化学发光法检测VitB12、叶酸。
1.3 统计学处理
使用SPSS17.0统计分析软件，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用One-Way ANOVA；计数资料以百分比表示，比较采用χ2检验。VitB12水平与二甲双胍剂量的关系采用线性相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 两组患者临床资料比较
两组患者年龄、性别、BMI、血压等临床指标无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。A组VitB12、叶酸水平明显低于B组，而Hcy水平明显高于B组（P＜0.05）。见表1。
2.2 二甲双胍剂量与VitB12水平的关系
二甲双胍的应用剂量与血清VitB12水平呈明显负相关（r=-0.791），随着二甲双胍剂量增加，VitB12水平逐渐下降，各剂量组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
3.讨论
二甲双胍是治疗T2DM的常用药物，长期服用可导致VitB12的吸收不良，其机制与对回肠粘膜钙依赖性活动的影响有关。VitB12是一种维持神经系统正常的重要元素，它的缺乏可使神经系统功能受损[3]，主要影响髓鞘蛋白合成，出现周围神经病和亚急性联合变性[4]。二甲双胍相关性VitB12缺乏一直未引起重视，早期VitB12缺乏虽然无典型的临床特征，但却存在潜在的神经系统损害。本研究显示二甲双胍组VitB12水平明显低于非二甲双胍组，且随着二甲双胍服用剂量加大，VitB12水平逐渐下降，这与孙爱丽等[5]的报道相一致。
Hcy是一种含硫基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，它可通过甲基化转变成蛋氨酸，此过程需要叶酸和VitB12的参与。当叶酸和VitB12缺乏，可引起Hcy的升高。本研究结果表明二甲双胍组Hcy水平高于非二甲双胍组，差异有统计学意义。高Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，也是糖尿病并发症的危险因素。根据研究，当体内Hcy代谢紊乱，浓度升高，会形成同型半胱氨酸巯基内酯，可与低密度脂蛋白形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬，形成堆积在动脉粥样硬化斑块上的泡沫细胞。高Hcy还可自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，这些产物会导致内皮细胞的损伤和低密度脂蛋白的氧化，并可造成血管平滑肌持续性收缩，引起缺氧，从而加速动脉粥样硬化的进程[6]。因此，长期使用二甲双胍治疗T2DM导致VitB12、叶酸的缺乏可能引起心脑血管并发症的增加，从而可能部分抵消了对血糖及代谢方面的良好作用。
综上所述，二甲双胍治疗糖尿病的价值毋庸置疑，但长期、大量使用二甲双胍可以造成叶酸和VitB12缺乏，导致高Hcy血症，从而带来神经、心脑血管的不良结局。因此在二甲双胍治疗的同时，补充VitB12、叶酸制剂，尤其是老年患者，防止VitB12、叶酸缺乏，可能会提高二甲双胍对糖尿病的治疗效果。
表1 两组患者一般资料比较
【参考文献】
[1]Moore E，Mander A，Watters D. More adverse neurological consequences of metformin-induced vitamin B12 deficiency[J]. South Med J，2011，104（7）：541-542.
[2]Kos E，Liszek M，Emanuele M，et al. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J].Endocr Pract，2012，18（2）:179-184.
[3]Wile DJ，Toth C. Association of metformin，elevated homocysteine，and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy[J]. Diabetes Care，2010，33（1）：156.
[4]周雁，郭立新，周璐.老年2型糖尿病患者周围神经病变的影响因素[J].山东大学学报：医学版，2012，50（6）：1.
[5]孙爱丽，刘元涛，倪一虹等.维生素B12与甲基丙二酸水平在糖尿病二甲双胍治疗中的变化[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（1）：24-25.
[6]Jin L，Caldwell R B，Li-Mastern，et al. Homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport[J]. J Physiol Pharmacol，2007，58（2）：191.
论文作者:杨黎娟
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第11期
论文发表时间:2016/5/18
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