宝鸡市中心医院 陕西省 宝鸡721008
目的：观察他克莫司联合糖皮质激素治疗符合难治性肾病综合征的特发性膜性肾病的有效性和安全性。方法：我院2012.11-2015.9收治的19例符合难治性肾病综合征的特发性膜性肾病患者，其中男性16例，女性3例，男/女为5.3/1，平均年龄46.90±15.31岁，所有患者均有完整的随访资料。给药方法：他克莫司胶囊3mg/日,分两次口服，根据血药浓度调整剂量；醋酸泼尼松片30mg/日（或甲泼尼龙片24mg/日），2月后开始减量。观察指标：血、尿常规，肝肾功电解质、血脂、血糖，24小时尿蛋白定量、他克莫司血药浓度。数据以均数±标准差表示，采用t检验进行数据统计。结果：半年内完全缓解26.32％（5/19），部分缓解42.11％（8/19），无效31.58％（6/19）；缓解率68.42 %。1年完全缓解率66.67%（8/12），部分缓解率33.33%（4/12），缓解率100%。平均白蛋白治疗6、12前后（上升）P＜0.001，尿蛋白定量治疗6、12月前后（下降）P≤0.001，有统计学意义。血肌酐水平治疗前后P＞0.1，无差异。不良反应：19例患者中有12例治疗过程中血肌酐较基线值上升，但肌酐值＜120umol/L；治疗过程中发生糖尿病2例，给口服降糖药控制；带状疱疹1例，给抗病毒治疗；转氨酶升高4例，给保肝治疗，均控制。他克莫司浓度小于2ng/ml者4例，大于15ng/ml者2例，其余13例2.25-6.37ng/ml。结论：他克莫司联合激素治疗特发性膜性肾病的难治性肾病综合征患者有效,起效快。
【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)09-0246-02
【Abstract】Objective: The purpose of the study is to evaluate the efficacy and safety of tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of refractory idiopathic membranous nephropathy with nephropathy syndrome(IMN+NS). Methods: 19 IMN+NS, male 16 , female 3, male / female is 5.3/1, with average age of years 46.90±15.31, all patients were followed up for. Treatment methord: 19 patients received tacrolimus ,started with 3mg/d.The doses of tacrolimus were adjusted according to the blood trough level. Patients were given prednisone 30mg /d (or methylprednisolone 24mg/d), reducing dose after 2 months. Observation indexs: blood, urine routine, liver and kidney function ,electrolyte, blood lipids, blood glucose, 24 hours urine protein, blood concentration of tacrolimus. Data express with X±s , using t test data statistics. Results: At the end of the 6th month, complete remission(CP) was observed in 5 patients(26.32%),partial remission(PR) was observed in 8 patients(42.11%),the remission rate of tacrolimus plus steroid was 68.42%. At the end of the 12th month, complete remission(CP) was observed in 8 patients(66.67%),partial remission(PR) was observed in 4 patients(33.33%),the remission rate of tacrolimus plus steroid was 100%. The average proteinuria was significantly decreased after 6 and 12 months. The average serum alummin was significantly increased after 6 and 12 months. Adverse events: Serum creatinine increase in 12 of 19 patients; 2 cases of new diagnosis diabetes;1 cases of herpes zoster;4 cases of liver injury. Tacrolimus concentration was less than 2ng/ml in 4 cases, more than 15ng/ml in 2 cases, and the other 13 cases were 2.25-6.37ng/ml. Conclusion: Tacrolimus combined with sterorids is an effective therapeutic regimen for patients with nephrtic IMN.
【Key words】Tacrolimus，Idiopathic membranous nephropathy,Nephritic syndrome
膜性肾病是肾病综合征常见的病理类型，特发性膜性肾病表现为肾病综合征者易合并血栓、栓塞、肾功能不全等并发症，下肢静脉血栓、肾静脉血栓及肺栓塞较为常见[1]，因而对于大量蛋白尿及肾功能不全者应积极免疫抑制剂治疗。本研究旨在观察他克莫司联合激素治疗符合肾病综合征的特发性膜性肾病的疗效和安全性。
对象与方法
研究对象
选择 2012 年 11月至 2015 年 9月于宝鸡市中心医院肾病科住院的患者，临床表现为肾病综合征，经肾穿后诊断为特发性膜性肾病，接受免疫抑制治疗，符合难治性肾病综合征，且出院后定期于我院肾病科门诊随诊，随诊资料完整，至少完成 6 个月的治疗。共计19例，年龄21-67岁，其中男性16例，女性3例，男/女5.3/1，平均年龄46.90±15.31岁。
纳入标准：
①肾穿病理诊断为膜性肾病，分期为I～III期；24 小时尿蛋白定量大于 6g，或虽介于 3.5g 至 6g 之间，但肾病综合征症状明显或伴有肾功能不全；②血肌酐＜221umol/L；③第1、3、5月应用静脉滴注甲泼尼龙(0.5g)，每日 1 次， 连用 3 天， 然后口服强的松30mg/日（或甲泼尼龙片24mg/日），27天；第 2 、4个月口服环磷酰胺100mg/日，连用1个月，第6个月口服环磷酰胺50mg/日，连用1个月。环磷酰胺总量小于8g。治疗3-6月无效者；④同意接受他克莫司联合激素治疗，对药物所带来的副作用表示了解，并签署知情同意书，至少完成 6 个月的免疫抑制治疗。
排除标准：
①除外继发性因素所致的膜性肾病，包括系统性红斑狼疮、乙肝、药物及某些金属、肿瘤等；②治疗前存在严重的消化道出血、感染及肿瘤等，应用激素和免疫抑制剂后可致上述情况加重，危及患者生命；③患者依从性差，不按时随诊，随诊资料不完整；④不遵医嘱，擅自停药，未能完成 6 个月的免疫抑制治疗。
二、研究方法
给药方法：醋酸泼尼松片30mg/日（或甲泼尼龙片24mg/日），他克莫司胶囊3mg/日，分两次口服，监测血药浓度，根据血药浓度调整剂量，治疗过程中出现下列情况时需调整剂量[2]：(1)服药过程中出现肾功能恶化，肾功能正常者出现肾功能不全，或者肾功能不全者血清肌酐上升≥30％ )，剂量应减少30％，2周后复查功能无好转则停药；(2)血药浓度>10ng／mL时用药剂量减少30％；(3)用药后若出现白细胞减少，白细胞计数为2×109／L～3×109／L时他克莫司剂量减半，1周后不能恢复则停药，白细胞计数为<2×109／L或粒细胞绝对值<1x109／L时暂时停药，如不能恢复则退出；(4)患者如出现高血糖，则调整剂量或者使用降糖药物治疗；(5)出现严重感染或其他不可解释的严重并发症时退出试验。泼尼松治疗8周后，每2周用量减5mg，减至10mg维持，直到治疗结束时逐渐停药。
三、其他治疗
①为减少消化道溃疡和骨质疏松等激素的副作用的发生，可同时服用胃黏膜保护药、阿法骨化醇胶丸、维D钙咀嚼片等；②同时使用ACEI或ARB制剂，首选盐酸贝那普利片，血压控制在 140/90mmHg 以下；③若出现血糖升高，可适当增加运动、控制饮食，血糖控制不佳，可使用降糖药物或胰岛素；④出现转氨酶升高者使用保肝药物。
四、观察指标
他克莫司治疗后第1个月每1-2周随访1次，以后每2周-1月随访1次。随访指标包括血常规、尿常规、24h尿蛋白定量，自动生化仪检测血清白蛋白、肝肾功能、血糖、甘油三酯，监测他克莫司浓度变化（空腹静脉血3ml,送北京海斯特化验），记录治疗中出现的不良反应。
疗效评价[3,4]
临床疗效分为完全缓解、部分缓解及无效。完全缓解指24h尿蛋白定量<0．3g，血清白蛋白≥35g／L, 血肌酐正常；部分缓解指24h尿蛋白定量0.3～2.0g，尿蛋白下降超过基础值的50％，血清白蛋白≥30g/L，血肌酐正常。无效指24 h尿蛋白定量＞2.0g，或者血清白蛋白<30g／L。复发指已经获得完全缓解或部分缓解者又出现肾病综合征，祛除诱因(如劳累、感染)2周内不能恢复。
统计学分析
所有计量数据均以X±s表示，采用t检验进行数据统计。数据应用SSPS.17统计学软件进行统计学处理。
结果
一、患者基线资料比较：
19例数（男/女）：16/3，年龄：46.90±15.31岁，血清白蛋白：24.92±6.42 g/L，尿蛋白定量：5.05±3.23g/24h，血肌酐：77.43±27.92umol/L。
临床疗效
随访6-12月，缓解情况如表1、2显示[5]，19例患者为环磷酰胺治疗无效，半年内完全缓解26.32％（5/19），部分缓解42.11％（8/19），无效31.58％（6/19）；缓解率68.42 %。1年完全缓解率66.67%（8/12），部分缓解率33.33%（4/12），缓解率100%。
三、他克莫司浓度
1例患者服用他克莫司胶囊3mg/日，1周后测定血他克莫司浓度（谷值）22.97ng/ml, 他克莫司胶囊减为2mg/日，10天后复查测定血他克莫司浓度（谷值）16.6ng/ml，1月后他克莫司浓度（谷值）7.43ng/ml，该患者出现糖尿病；1例患者服用他克莫司胶囊3mg/日，10天后测定血他克莫司浓度（谷值）17.5ng/ml，他克莫司胶囊减为2mg/日，1月后他克莫司浓度（谷值）5.6ng/ml；3例患者服用他克莫司胶囊3mg/日，1周-3月后测定血他克莫司浓度（谷值）＜2ng/ml，其中2例无效，其中1例6月后部分缓解；其余12例患者服用他克莫司胶囊3mg/日后测定血他克莫司浓度（谷值）在2.01-6.37ng/ml。
四、复发及不良反应
1例患者醋酸泼尼松加环磷酰胺交替治疗4月无效，他克莫司治疗6月完全缓解，自行停用他克莫司4月后复发。
19例患者中有12例治疗过程中血肌酐较基线值上升，12例中4例血肌酐上升＞50%，但肌酐值＜120umol/L。治疗过程中发生糖尿病3例，给口服降糖药控制，带状疱疹1例，给抗病毒治疗，转氨酶升高4例，给保肝治疗，均控制。腹泻、头痛、震颤等副作用未发现。
讨论
膜性肾病是肾病综合征常见的病理类型，特发性膜性肾病表现为肾病综合征者易合并血栓、栓塞、肾功能不全等并发症，因而对于大量蛋白尿及肾功能不全者应积极免疫抑制剂治疗。但单用激素治疗无效，激素联合环磷酰胺有一定疗效[7],有研究可提示他克莫司的短期疗效要优于环磷酰胺[8]，从而缓解特发性膜性肾病患者尿蛋白水平，改善血清白蛋白，保护肾功能。
本观察他克莫司联合激素治疗膜性肾病6个月缓解率为68.42%，与我国一项RCT研究缓解率93.9%[9]相比低。同时需要强调的是本观察19例患者为环磷酰胺治疗3-6月无效者,他克莫司联合激素治疗后5例完全缓解，8例部分缓解，说明免疫抑制剂序贯治疗对膜性肾病的有效性。本观察中发现，与治疗前比较，治疗1、2、3月时血清白蛋白的升高与治疗前有显著性差异；治疗2、3月尿蛋白定量减少与治疗前有显著性差异，说明他克莫司见效快；患者 6月、12月后的血清白蛋白和尿蛋白定量均显著改善，治疗效果稳定。
虽然本观察治疗前后血肌酐无差异，但19例中12例患者治疗过程中血肌酐较基线值上升，所有入组患者治疗后血肌酐≤120umol/L，这可能与他克莫司有收缩肾小球入球小动脉有关，直接或间接地影响肾小球滤过率，可诱发急性或慢性肾毒性[10]；同时Raja研究认为他克莫司有可逆的肾损害的极大风险[6]，因而他克莫司的肾毒性作用需严密监测，应适时减量，必要时停用。本观察中有3例患者出现血糖升高，诊断为糖尿病，转氨酶升高4例，提示本治疗方案需严密观察患者血糖、肝功。
综上所述，他克莫司联合激素治疗符合难治性肾病综合征的特发性膜性肾病患者，可显著降低其尿蛋白定量，提高患者血清白蛋白水平，疗效确切，患者耐受性好。尤其对大量蛋白尿、严重低蛋白血症（白蛋白<20-25g/L）、发生血栓事件的可能性大的患者，对激素加环磷酰胺治疗无效者，他克莫司联合激素治疗为一有效方法和选择。
参考文献
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论文作者:刘诤 苏伟通讯作者 尚有全 仇琳 王勤超 张焕巧
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年9月
论文发表时间:2016/11/2
标签：肾病论文; 患者论文; 白蛋白论文; 浓度论文; 激素论文; 血清论文; 定量论文; 《中国医院药学杂志》2016年9月论文;