摘要：胆道闭锁（BA）是临床儿科较为严重的一种消化系统疾病，严重危害到婴幼儿的生命健康安全，晚期肝脏纤维化是造成患儿死亡的重要原因。根据大量资料研究报道表明，促纤维化通路、炎症损伤以及免疫是造成BA肝纤维化肝硬化的重要因素。为了降低BA患儿死亡率，本文整理了关于BA肝纤维化的相关资料，对其研究进展进行综述。
关键词：胆道闭锁；肝纤维化；研究进展
胆道闭锁（BA）是临床小儿外科最为严重的一种肝胆系统疾病，目前并没有研究出具体的发病机制。很多学者认为[1]，BA的发病原因和胚胎发育期内机体先天发育失常以及围生期内肝胆系统遭受多方面因素损伤，发生各种炎症反应以及适应性免疫反应，机体聚集了CD14、促炎因子等大量炎性因子等有关。而且BA发病的过程中，由于各种原因会激活转化生长因子（TGF）-β促纤维化通路，打破调节性T 细胞（Treg 细胞）增殖平衡，两者协同作用下，会慢慢损害肝实质以及肝胆系统，加快BA肝纤维化发展进程，进一步加重损伤肝内外胆管以及肝实质，形成肝硬化。BA疾病发展到最严重的地步是不可逆转的肝硬化、肝纤维化，这也是BA患者预后的重要影响因素。因此非常有必要研究BA肝纤维化的进展。
1.免疫炎性损伤以及肝纤维化
1.1炎症介质使肝星形细胞（HSCs）被激活，诱导肝纤维化
核因子（NF）-kB介导的炎症反应会激活病毒感染，这样就会使胆管上皮脱落，然后肝巨噬细胞会吞噬这些脱落的胆管上皮，并且提交给T细胞受体，将T细胞激活后会分化为细胞毒性T细胞，在细胞因子、干扰素（IFN）、促炎因子白介素（IL-2）等炎性介质以及Fas/FasL 系统的作用下，会攻击BA胆管上皮细胞，使机体出现炎症反应，自然杀伤细胞以及淋巴细胞等炎性细胞浸润后，会进一步损伤胆管，使机体内淤积胆汁，而且肝内鹅去氧胆酸（CDC）浓度升高的话，会使肝细胞受损，促进肝细胞坏死并凋亡。受损的各种细胞因子以及肝细胞会激活HSCs，并且增生迁移到门管区，生成大量的基质成分，而且HSCs增生会转化成肌成纤维细胞，进而促进形胆道、肝纤维化以及肝硬化。同时，病毒抗原会导致胆道上皮组织出现炎性反应，刺激释放多种细胞因子协同坏死产物以及病毒发生作用，进一步损坏肝细胞以及胆管上皮细胞，打破肝细胞内环境的平衡，激活HSCs，这样也会加快形成基质成分以及肌成纤维细胞，加快肝脏胆管纤维化。
总之，炎性损失是促进肝纤维化的重要因素，包括坏死物质、各种细胞因子以及炎性介质等。
1.2 Treg 细胞减少加快纤维化进程
Treg 细胞的主要作用是保持免疫内环境处于一种稳定状态下，其和效应性辅助性T细胞新亚群Th17细胞具有紧密联系，两者都由最初的CD4+T细胞的前体分化来的。自身免疫性疾病以及感染性疾病中，Treg细胞具有极其重要的作用，它会生成调节性细胞因子帮助调节机体内环境平衡，免疫抑制作用较为广泛。Th17 细胞和自身免疫性疾病以及炎症反应性疾病都有一定关系，该细胞会分泌IL-17α因子，调节激活NF-KB介导以及组织炎性因子浸润引发的炎症反应，而且也会诱导巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-2、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1等促炎细胞因子表达，进而损伤胆管组织以及肝细胞。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆根据相关的研究表明，如果机体内缺乏足够的Treg 细胞，会相应的降低机体的免疫抑制作用，也会减弱抑制炎症反应能力，加快促炎性反应。自身免疫性硬化性胆管炎患者以及原发性胆汁性肝硬化患者的Th17细胞以及Treg细胞数量失衡，这提示Treg/Th17 细胞比率降低，使机体免疫炎症性紊乱，可能是导致BA肝纤维化发展的重要潜在机制。
2.肝组织TGF-β促纤维化通路及其作用
BA患儿的肝内胆管上皮细胞中存在大量的TGF-β，这主要和BA肝脏纤维化具有紧密联系。在BA肝纤维化进程中，TGF-β促纤维化具有极其重要的作用，其主要是利用Smad 家族蛋白进行调节，其中Smad 蛋白家族的构成主要包括八种蛋白Smad1~8，经过可逆磷酸化可以调节多种信号传导通路功能。TGF-β在促纤维化的过程中会诱导Smad2/3 磷酸化，然后会形成和Smad4 的络合物。形成的络合物会移动至细胞核，将细胞外基质（ECM）蛋白的基因转录启动后，ECM 蛋白表达会增加，这样对于抗纤维化蛋白酶抑制剂也会有抑制作用[2]。如果人纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）-1以及TGF-β下游基质金属蛋白酶1 组织抑制因子（TIMP）-1 表达过度的话，肝纤维化进程会加快。其主要作用机制包括一下两个方面：①抑制各种基质金属蛋白酶的活性，使ECM降解减少，将HSC/ECM络合物以及HSCs等激活，这样会加快肝纤维化进程。②采用抗纤维化蛋白酶抑制剂，进一步加快组织纤维化进程。根据相关的研究证实表明，阻断啮齿动物的Smad2/3 信号通路，会有效抑制肝脏纤维化，这说明阻断Smad2/3 信号通路可以作为临床治疗BA肝纤维化的可行性途径[3]。
TGF-β1可能会进一步加快肝纤维化发展进程，同时也会诱导肝功能衰竭，TGF-β的亚型一共有六种类型，在肝纤维化发展过程中，TGF-β1 细胞因子发挥着极其重要的作用。
3.小结
综上所述，围生期病毒等多方面因素会使机体受到损伤，导致机体发生炎症反应以及免疫反应，促进释放TGF-β以及CD14等多种细胞因子，也会使TGF-β促纤维化通路被激活，使机体炎症反应以及免疫反应进一步加重，进一步加快BA肝纤维化发展进程。总之，BA肝纤维化发展主要和炎症反应、免疫反应以及促肝纤维化通路等密切相关，但是其他路径，或者TGF-β促纤维化通路调节炎症以及免疫的具体作用机制仍然需要相关学者进一步深入研究。
参考文献
[1]詹江华,管志伟,张辉.重视新生儿胆汁淤积：提高胆道闭锁的早诊率[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(11):803- 806.
[2]Kim D,Kim JY.Anti- CD14 antibody reduces LPS responsiveness via TLR4 internalization in human monocytes[J].Mol Immunol,2014,57(2):210-215.
[3] Chou MH,Chuang JH,Eng HL,et al.Endotoxin and CD14 in the pro⁃gression of biliary atresia[J].J Transl Med,2010,8:138.
[4] 丁美云，詹江华. 胆道闭锁肝纤维化研究进展[J]. 天津医药，2015,. 43（1）：4-7.
*通讯作者
论文作者:孙野,谷玥*
论文发表刊物:《健康文摘》2015年9期
论文发表时间:2016/3/21
标签：细胞论文; 肝纤维化论文; 炎症论文; 胆管论文; 细胞因子论文; 机体论文; 胆道论文; 《健康文摘》2015年9期论文;