天津蓟洲区人民医院儿科 天津 301900
摘要：重症病例中病死率较高，存活的患儿留有神经统后遗症的比例比较高，重症手足口病致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿[1]。但具体的发病机制存在诸多争议，交感神经亢进理论细胞因子释放和免疫反应异常等学说，进一步阐释了重症手足口病发病机制，为临床治疗提供了依据。
关键词：手足口病；重症；发病机制；治疗
手足口病是由多种肠道病毒引起的传染病，包括柯萨奇病毒A组16、4、5、6、7、9、10型，B组2、5、13型[2]，埃可病毒和肠道病毒（EV71）71型，主要经粪口传染和呼吸道传播的儿童常见急性传染病。临床表现为口腔黏膜溃疡性疱疹，及四肢末端水泡样皮疹。该病每年4月-7月间在全国各地发生，以肠道病毒71型（EV71）以及柯萨奇病毒感染为主，而柯萨奇病毒感染中通常主要为柯萨奇A组16型病毒（coxsackievirus A16，CoxAl6）的感染[3]，重症手足口病多由肠道病毒71型（EV71）引起。重症病例中病死率较高，存活的患儿留有神经系统后遗症的比例比较高，总之手足口病已成为当前儿科5岁以下儿童患病率最高，和最重要的致死病因之一。我国EV71型的基因特征仍以C4亚型流行占绝对优势。目前，其病原学的实验室检测方法主要包括病毒分离培养、反转录PCR、实时荧光定量PCR、反转录环介导等温扩增、酶联免疫吸附试验、中和抗体试验等[4]。早期的临床诊断，重症病例的抢救，从现况分析仍存在很多不恰当，今年随抢救经验的积累，发病机制及治疗的探讨也有了新进展[5]。
1、发病机制研究进展 轻度手足口病病程约1周左右，有一定自限性，少数重症病例可出现脑膜炎、脑炎、脊髓炎、肺水肿、循环障碍，预后差，死亡率高，可留有神经系统后遗症。进一步探讨发病机制，明确为发病原因，并针对性的治疗，找到减少重症手足口病比例的发生方法，尽可能避免重症病例后遗症的发生，是儿科医师工作学习的最终目的。目前诸多研究及假说提示：重症手足口病致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿[6]。但具体的发病机制存在诸多争议。现就其研究进展综述如下。
1发病机制
1.1交感神经亢进理论
根据临床手足口病死亡病例尸检报告及大量动物实验显示，脑、脑干明显水肿，未见出血、坏死及脑疝，大量炎性细胞侵润，神经细胞坏死；肺实质性病变，切面较多泡沫状淡红色液体，少量炎性细胞浸润；心肌排列规则未见坏死及炎细胞浸润[1]。重症手足口病患者，未发现心肌有严重炎性及坏死表现，而临床病例出现心跳、血压反复下降，肾上腺药物难以纠正，不足以用心肌气质性病变解释心功能衰竭，于是台湾huang等和fu等提出“急性爆发性休克综合征”[6-7]，相关专家，根据动物实验，心电图、病理学报告提出：神经系统损害和交感神经亢进假说。临床手足口病死亡病例尸检解剖特点说明大量炎性细胞浸润、病毒侵犯神经系统是神经原性肺水肿（NPE）的发病基础，侵犯的主要部位位于脑干下部的心血管舒缩中枢和呼吸中枢，亦可累及下丘脑或颈段脊髓，这些部位核团损伤导致交感神经活动明显升高。病理学研究显示中枢神经系统广泛受累，尤以脑干和脊髓受累为主，动物实验和颅脑损伤临床病例的证实机体大量儿茶酚胺释放，血管收缩，后负荷增加，大量血液向心分布通过冲击理论和渗透理论促使神经原性肺水肿的发生[8]，最终导致心肺功能的衰竭，后者是急性死亡的原因[9-10]。儿茶酚胺包括：多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素，是含有儿茶酚和氨基的神经物质，儿茶酚胺主要的生理作用是兴奋血管a受体，使血管收缩，尤其是小动脉和小静脉收缩，使血压升高，儿茶酚胺异常升高，可直接引起全身性和肺性高血压，使肺血管内皮损伤，肺静水压升高，液体漏出形成肺水肿[11]，同时诱导心肌细胞凋亡，产生心肌损害导致左心衰竭最终导致肺水肿[12]。在重症手足口病疾病过程中儿茶酚胺大量释放后，出现造成儿茶酚胺类神经递质耗竭，而出现低儿茶酚胺病理过程，使血压降低，临床重症手足口病病例经常出现难以纠正的低血压，考虑与大量消耗儿茶酚胺及其受体有关，儿茶酚胺可兴奋心脏β1受体，使增加心肌收缩力，使心率增快，儿茶酚胺还可以促进一氧化氮合成酶（NOS）产生大量NO，NO增加氧自由基使肺的毛细血管通透性增加，进一步加重肺损伤[13]。
1.2细胞因子释放和免疫反应异常
有专家提出了临床病例符合全身炎症反应综合征（sirs）的4个指标，以及存在血浆炎症介质[14]。SIRS、脓毒症及并发症的多器官功能不全综合征均系失控性炎症反应导致。炎症反应的失控则在于炎症介质、细胞因子网络的失衡，即致炎因子的过量产生与抑炎因子的相对不足，从而导致机体一系列免疫炎性损害。引起脓毒症的病原仍以细菌为主，约占93%，但近几年手足口病的爆发流行，重症病例的增多，病情进展迅速，病势凶猛，与脓毒症雷同，有专家做了大胆设想并做了相关研究，细菌、病毒、真菌、支原体等微生物，导致SIRS均是脓毒症。研究显示：脑干损伤不一定发生肺水肿，异常的细胞因子分泌和免疫反应可能在EV71型所致的急性肺水肿的发生中起了重要作用，提出病毒性脓毒症理论。关于白细胞介素研究越来越多，从动物实验到脓毒症患儿与正常儿童血清的检测，从细胞分子学角度解释了炎症发生中，炎症介质如何发生作用，使机体发生怎样的变化[15]。EVl感染的病例T淋巴细胞亚群值均低于其他患儿，提示EVl感染造成较为严重的T淋巴细胞免疫异常[16]。IL-18是IFN-γ强有力地诱导因子，患者体内IL-10、IL-13和IFN-γ的水平显著增高，而外周血中CD4+T细胞和CD8+T细胞和自然杀伤细胞明显减少[17]，增高的IFN-γ和IL-13可以增加肺血管的通透性，从而促进肺水肿的形成，免疫细胞减少可能与病毒感染诱导的细胞凋亡有关。降低的细胞免疫又进一步导致了病毒清除障碍，从而促进疾病进展[18]，根据以上学说，临床静脉注入免疫球蛋白的抗炎治疗有效。虽然临床有较多关于细胞因子、血浆炎性介质的报告，但儿茶酚胺也可以促使炎性介质的产生。
1.3 个体差异
大部分手足口病人为轻症，能够自然痊愈，重症手足口病的发生与年龄及基因易感性有关，有报道分析肺水肿患儿的平均年龄为11.9±14.7月[19]明显小于疱疹性咽峡炎和普通手足口病患者的年龄（35.8±26.4）个月，近十年来重症手足口病的爆发主要位于亚太地区，可能与亚太地区人群特殊的人类白细胞抗原（HIL）表达引起机体不恰当的免疫反应有关，研究发现HIL-A33基因与病毒的易感性显著相关，而HIL-A2基因与肺水肿的发生显著相关[20]。IL-18血清水平的的变化与遗传基因控制关系密切，不同基因型个体，有不同的IL-18表达能力，从而影响脓毒症发生的易感性[21]。
1.4病毒因素
在病毒入侵宿主细胞后的翻译及复制过程中，结构复杂且某些区段高度保守的5.UTR功能极为重要。它与宿主蛋白因子及病毒蛋白结合，调控病毒的翻译复制等活动，直接或间接影响病毒的毒力[22]。
2 重症手足口病的治疗
重症手足口病的治疗主要围绕心肺功能衰竭和颅内高压展开，在基础治疗的基础上关于球蛋白、激素、机械通气、血液净化、等治疗手段的应用逐步增多，使其成为临床降低死亡率和后遗症的希望。重症手足口病的抢救有很多成功病例，但出现心肺功能衰竭的病例，治疗上非常困难，除了采用体外膜肺技术（ECMO）至今未提出更明确有效的救治措施，死亡仍难以避免，诸多专家认为只有早期干预，避免进入心肺功能衰竭期，是治疗关口提前，提高救治成功率。当患儿出现：心率增快、血压升高、四肢末端变冷，提示较高神经兴奋。当患儿出现：心率增快、呼吸急促、口周发绀、咳粉红色泡沫痰时提示出现神经源性肺水肿。当患儿出现血压、心率下降或反复下降提示出现心肺功能衰竭。临床医生及时发现患儿疾病状态，及时提供有效治疗，是抢救成功的关键。常规治疗及存在争议的治疗总结如下：
2.1 抗病毒治疗
手足口病为肠道病毒71感染疾病，抗病毒治疗成为关键，临床早期抗病毒治疗，有效地减少重症手足口病的发生。临床常用利巴韦林、阿昔洛韦等静点抗病毒，干扰素静点及外用有报道称有一定疗效，一些中药治疗也时有报道，对于轻症病例这些治疗值得尝试。
2.2激素的应用
在重症手足口病病例中是否应用激素仍存在一些争议，因糖皮质激素有抗炎、抗免疫抗毒素、抗休克作用，当重症患者出现循环衰竭时，临床医生倾向于应用激素，没有具体的临床研究得出大剂量激素优于小剂量激素[23]。
2.3静脉丙种球蛋白的应用
在发病机制上倾向于神经源性肺水肿，交感神经功能亢进，血清儿茶酚胺水平增高的专家认为应用丙种球蛋白无实质性意义，认为重症手足口病患者存在细胞因子释放和免疫反应异常的专家建议应用丙种球蛋白，有文献报道静脉丙种球蛋白对中和病毒，提高免疫力，避免病毒扩散有一定作用，有人主张大剂量应用，即1.0g/（kg.d）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆有报道认为是否应用丙种球蛋白与对治疗手足口病的病死率无显著差异，大剂量与小剂量疗效相近，主张应用中小剂量丙种球蛋白，即达到疗效又减少费用，还可降低血液制品的风险。应用推荐剂量为200mg（/kg.d）。不管是儿茶酚胺的影响还是自身的免疫反应结果，重症手足口病患者存在血清炎性介质的增高时肯定的，那么，应用丙种球蛋白的效果是是肯定的[24]。
2.4机械通气
在重症手足口病患者尽早气管插管和机械通气已成为共识，插管时机及指征的熟练掌握可降低病死率。当患儿出现下列指征时及时插管：①动脉血气正常但出现血压升高，末梢循环差，毛细血管充盈时间＞5s。②呼吸循环做功明显增加，呼吸明显加快或减慢，呼吸频率大于同年龄组正常频率的3倍或者小于1／3，心率明显增快且持续2 h以上 [<l岁，心率>200次，／min；-3岁，心率>180次，／min；>3岁，心率>160次，／min（除外发热、哭闹、疼痛刺激、低血容量等因素）]。③X线胸片短期内出现肺纹理增强或片状阴影。④有上肢瘫伴咽反射减弱或消失[25]。
2.5心肺功能衰竭的治疗
心肺功能衰竭期的治疗包括液体疗法、血管活性药物的应用、等，重症病例出现循环衰竭时是否扩容存在争议，3%生理盐水扩容，较0.9%生理盐水更有效，推荐持续匀速静点3~4 ml/kg/h，检测血纳浓度，以免出现高血纳，引起不良后果。同时应用速尿，甘露醇减轻脑水肿、肺水肿，即达到扩容改善循环的目的又避免加重脑、肺水肿。因为血清儿茶酚胺水平增高，血管活性药物如：多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类药物难以明确何时应用比较恰当。需要对心力衰竭的机制进一步研究才能明确，非儿茶酚胺类药物如：磷酸二酯酶抑制剂米力侬，钙增敏剂左西孟坦，等用于改善心脏后负荷。
2.6血液净化技术
是否是炎症介质引起重症手足口病存在争议，但血液净化技术可有效清除应激性高血糖，减轻肺水肿，清除小分子儿茶酚胺有一定作用。但是使用血液净化技术的时期的选择是关键，是否选用血液净化技术没有总结出确切的指标。而且受技术条件和患儿身体状态制约。
2.7中药治疗
有报道喜炎平、蒲地蓝、施保利通等中药配合干扰素，利巴韦林等治疗手足口病有效，喜炎平还具有改善毛细血管的通透性，提高机体感染后的应激性功能，临床实践证明，喜炎平的临床疗效较好，且不良反应的发生率低。喜炎平治疗手足口病能够增强利巴韦林的抗病毒效果。施保利通其诱导的免疫调节机制是通过刺激非特异性免疫系统完成。调节机制是通过刺激非特异性免疫系统完成[26]。
总之，普通手足口病痊愈后不留有后遗症，重症手足口病存活病例可能留有后遗症，肠道病毒71可能通过血源性穿过血脑屏障或通过外周运动神经末梢逆行进入神经中枢累及神经系统[27-28]，导致一系列机体变化，后遗症多存在神经系统，如癫痫、迟缓性麻痹、语言障碍等。重症手足口病患者心肌组织没有炎症和病毒学证据未见有心脏方面后遗症的相关报道。发病机制的越来越明确，手足口病的不同阶段，中枢神经损伤机制和心功能不全机制所发挥作用会有所差别，在病情进展的不同时间窗给予相应治疗，根据2011年专家共识[29]根据重症病例救治经验，减少死亡病例，减少后遗症的发生。
参考文献：
[1]韦丹，李坤雄，陈娥.肠道病毒71型脑干脑炎二例尸检报道及文献复习[J].中华儿科杂志，2010，48（3）：220-223.
[2]张晓玲，胡芸文.柯萨奇病毒A6致手足口病研究进展[J].医学综述，2016，22（20）：3953-3956.
[3]彭丽琨，张翠香，陈泽莹，等.EV71和CoxA16感染致手足口病的临床体征与实验室指标的对比分析[J].医学综述，2016，22（9）：1790-1792.
[4]李斌，欧维琳.手足口病病原学及检测方法研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（6）：477-480.
[5]朱启镕.关注手足口病：写在2012年流行高峰之前[J]. 中华儿科杂志，2012，50（4）：241-243.
[6]Grasso F，Chidini G，Napolitano L，et al. Ventilator-associated pneumonia in children：evaluation of clinical pulmonary infection score in monitoring the course of illness[J]. Critical Care，2004，8（S1）：P209.
[7]Chiu Y T，Cheng C C，Lin N N，et al.High-dose Norepinephrine Induces Disruption of Myocardial Extracellular Matrix and Left Ventricular Dilatation and Dysfunction in a Novel Feline Model[J].Journal of the Chinese Medical Association，2006，69（8）：343.
[8]胡限，祝益民.脓毒症胰腺损害的机制研究进展[J].中华急诊医学杂志，2013，22（6）：680-683.
[9]陆国平，朱启镕.肠道病毒71型感染所致危重症手足口病诊治中的一些思考[J].中华儿科杂志，2012，50（4）：244-248.
[10]陆海燕，孙宝昌，赵钱雷，等.肠道病毒71型手足口病121例临床分析[J].中国实用儿科杂志，2011（12）：928-932.
[11]Solomon T，Lewthwaite P，Perera D，et al.Virology，epidemiology，pathogenesis，and control of enterovirus 71.[J].Lancet Infectious Diseases，2010，10（11）：778-790.
[12]王红英，李健如，虢艳，等.超声斑点追踪技术评价手足口病患儿左心室局部收缩功能[J].中国医学影像技术，2011，27（7）：1418-1421.
[13]舒赛男，方峰.肠道病毒71型所致急性肺水肿机制研究进展[J].中华儿科杂志，2012，50（4）：276-278.
[14]Chen L C，Shyu H W，Chen S H，et al.Enterovirus 71 infection induces Fas ligand expression and apoptosis of Jurkat cells.[J]. Journal of Medical Virology，2010，78（6）：780-786.
[15]卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识[J].中华儿科杂志，2011，49（9）：675-678.
[16]曹烨，江澄，陈文，等.手足口病患儿的免疫学研究[J].医疗装备，2016，29（21）：199-200.
[17]Wang S M，Ho T S，Lin H C，et al.Reemerging of enterovirus 71 in Taiwan：the age impact on disease severity.[J]. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases，2012，31（6）：1219-1224.
[18] Huang SW，Lee YP，Hung YT，等.Exogenous interleukin-6，interleukin-13，and interferon-γ provoke pulmonary abnormality with mild edema in enterovirus 71-infected mice.[J].Respiratory Research，2011，12（1）：147.
[19]Nagata N，Shimizu H，Ami Y，et al.Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of cynomolgus monkeys with enterovirus 71[J].Journal of Medical Virology，2002，67（2）：207-216.
[20]Chang L Y，Chang I S，Chen W J，et al.HLA-A33 is associated with susceptibility to enterovirus 71 infection.[J].Pediatrics，2008，122（6）：1271.
[21]蔡露良，向伟，谢耀琦，等.脓毒症儿童白细胞介素18基因启动子多态性研究[J].中华儿科杂志，2010，48（1）：9-14.
[22]张亚杰，秦立增，孟红.肠道病毒71型5'端非编码区[C].世界中医药学会联合会中医药抗病毒研究专业委员会学术年会.2015.
[23]张咏梅，周沛珮.重症手足口病治疗过程中大剂量糖皮质激素应用的探讨[J].医药前沿，2011，01（23）：217-218.
[24]逯广龙，任雪云，马本宽.不同剂量丙种球蛋白治疗重症手足口病的疗效观察[J].中国小儿急救医学，2010，17（3）：274-275.
[25]田庆玲，庞保东，张双，等.早期机械通气治疗手足口病危重症的临床观察[J].中国小儿急救医学，2010，17（3）：220-222.
[26]菅寅生，刘彩虹.施保利通辅助治疗儿童手足口病60例[J].医药导报，2015，34（s1）：29-31.
[27]Wong K T，Munisamy B，Ong K C，et al.The distribution of inflammation and virus in human enterovirus 71 encephalomyelitis suggests possible viral spread by neural pathways.[J].Journal of Neuropathology & Experimental Neurology，2008，67（2）：162.
[28]陆敏，孟刚，何耀鑫，等.感染肠道病毒71型婴儿5例尸检组织病理分析[J].中华病理学杂志，2009，38（2）：81-85.
[29]刘晓，夏焙，冯霞，等.EV71手足口病神经源性心脏功能不全的实时三维超声心动图检测[J].中华医学超声杂志：电子版，2010，07（11）：1844-1852.
论文作者:杨秀艳
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第16期
论文发表时间:2017/11/24
标签：手足论文; 重症论文; 儿茶酚胺论文; 肺水肿论文; 病例论文; 病毒论文; 肠道论文; 《中国误诊学杂志》2017年第16期论文;