青岛市妇女儿童医院 山东 青岛 266034
摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。
关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒； 治疗策略
慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。
1.干扰素α（IFNα）
干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。
2.核苷（酸）类似物（NAS）
NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量 ﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。
3.NAS耐药情况及分析
由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。
4.NAS耐药后挽救治疗
耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS耐药后挽救治疗中优势显著。国内一项对TDF治疗32例多重耐药CHB的回顾性分析显示治疗12周时，ALT复常率100%，24周时HBVDNA阴转率96.88%，疗效迅速未见明显不良反应[15]。一项研究显示TDF治疗ADV经治患者时，病毒学应答比初治患者慢，提示对于肝脏储备功能不佳，病毒载量较高的ADV经治患者，使用TDF+ETV更安全[16]。而一项对于120例ADV初治失败的挽救治疗研究显示，ETV单药序贯治疗48周可取得比TDF更高的完全病毒学应答率（78.3%Vs63.5% p﹤0.05）,差异具有统计学意义[17]。因此对于TDF用于NAS耐药及多重耐药，是选择TDF单药序贯治疗还是选择TDF与ETV序贯联合治疗，尚需更大样本的进一步的研究。
5.强化治疗策略，追求更高的治疗目标
新版指南首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标，并提出了更加具体的治疗终点，即理想终点，满意终点，基本终点，组成了实现治疗总体目标的四级评价指标，提出了更准确的治疗适应症，特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义，治疗前对于 HBeAg 阳性、ALT 升高患者，先观察 3-6 月再决定是否治疗；持续 HBV DNA 阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于 30 岁；持续 HBV 阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。明确了初始治疗优选强效低耐药的ETV和TDF或PEG- IFN，对已选用低效高耐药NAS患者，给出了治疗路线图，并增加了IFN治疗过程的疗效预测，对应答不佳者，建议改用NAS治疗。为减少CHB患者停药后再复发的几率，更新了停药标准，明显延长了NAS抗病毒治疗的推荐疗程，对HBeAg阳性患者，强调HBeAg血清学转换后再巩固治疗时间至少3年，总疗程至少4年；对HBeAg阴性患者，因停药后肝炎复发率高，强调达到理想的治疗终点即HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。治疗策略的更新调整，旨在为临床实践做出合理决策，追求更高的治疗目标，提供了指导性意见。
参考文献
[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南 （2015更新版）[J].肝脏，2015,20（12）：915-932.
[2]厉景南，李朝霞，施云珍等.聚乙二醇化干扰素α-2a和干扰素α-2a治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎[J].中国医刊，2009,44（7）：35-36.
[3]郭素娟，李智伟.聚乙二醇与普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效[J].肝脏，2016,21（2）：119-122.
[4]游佳，陈靖，叶巧霞等.聚乙二醇干扰素α加用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果观察[J].临床肝胆病杂志，2016,32（4）：687-690.
[5]康海燕，王琳，李铁牛等.HBsAg定量评估在聚乙二醇干扰素治疗E抗原阴性慢性乙肝患者中的价值[J].现代中西医结合杂志，2014,23（33）:3675-3677.
作者简介：程鹏（1966-），男，副主任药师，研究方向：医院药学Email:chengpeng.0508@163.com
通讯作者：莫晓媚（1980-），女，博士，主管药师，研究方向：医院药学。E-mail:mxmryl@126.com
论文作者:程鹏,李毅,莫晓媚
论文发表刊物:《西部医学》2017年5月
论文发表时间:2017/8/24
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