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【摘 要】目的：针对盐酸氟桂利嗪胶囊的溶出度进行测定，同时改善原有的测定方法，同时经过对多条溶出曲线进行对比，来确定其一致性；方法：选择多种溶出介质，应用HPLC法、光谱长度为253nm的规格来进行测定，最终通过计算来确定其中的一致性；结果：氟桂利嗪胶囊可以在0.11-11.12μg/ml上保持和峰面积上不期而遇良好的线性关系，回收率较高，应用不同的介质的情况下，溶出度的差异较大；结论：溶出和测定方法在改进之后，即可获得较高的准确性，实验数据的复现性较强，可以推广使用。总结果的不同，其可能产生差异的原因包括处方以及工艺之间的区别。
【关键词】盐酸氟桂利嗪胶囊；溶出度；一致性评价
盐酸氟桂利嗪胶囊在我国有多种生产规格，在水中有着极微溶解性，是一种较为常见的氟桂嗪的衍生物，可以作为选择的钙离子的通道拮抗剂来使用，可以在缺血状态下打开钙通道，穿透血脑屏障。本文针对其中溶出度测定方法进行了分析和研究，希望可以给相关工俾作的开展提供一些参考。
一、研究背景简介
氟桂利嗪作为高溶解性药物，其在溶液当中共有4种存在形式，以ph值的不同为条件来不断变化：若ph值大于6，则为酯溶性；在ph值低于4时，则为水溶性，如图1所示，ph值大于6时，则为（Ａ）、ph值低于4时则为（C）。B和D则大量存在于ph值介于2-8的环境下。所以可以看出，ph值的溶出度关系密切。
二、仪器与样品
（一）仪器
药物溶出度测定仪（汉森-SR8PLUS），液相色谱仪（Waters-2489）。
（二）对照品及样品
盐酸氟桂利嗪对照品（中国药品生物制品检定所批号:100844-200802纯度：99.8%），参比制剂：盐酸氟桂利嗪胶囊（规格：5mg，西安杨森），批号130407389（含量：96.6%；含量均匀度：7.0；30分钟平均溶出量：103%）；受试制剂：分取2013年国家评价性抽验市场占有率最高的15个厂家（迪沙药业、广东彼迪、贵州蒂宜、河南福森、黑龙江百泰、湖南迪诺、吉林七星山、津华晖星、山东方明、山东信宜、山西振东、石家庄华新、亚宝药业、正大青春宝），每个厂家5批，75批次。
三、方法
（一）溶出液的定量测定方法
参照《中国药典》2015年版二部，采用HPLC法，以十八烷基键合硅胶为填充剂，以甲醇-pH3.5磷酸盐缓冲液（75:25）为流动相，检测波长253nm。精密称取盐酸氟桂利嗪对照品约10mg，置100ml量瓶中,加乙醇10ml振摇使溶解，加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml,置100ml量瓶中，加盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
（二）溶出介质
分别采用水、pH1.2盐酸溶液、pH3.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液等四种溶出介质。
（三）溶出度方法的确定及溶出曲线的研究
（1）溶出介质体积差异的影响
使用pH1.2盐酸溶液与水做为溶出介质，分别使用600ml、900ml，采用篮法、100rpm，对参比制剂进行了溶出行为的试验，结果见图2。通过结果分析，可以看出在稀盐酸水溶液与水为溶出介质时，加大溶出介质的体积，60分钟内溶出速率明显提高。考虑到本品的溶解特性，选择使用溶出介质体积为900ml。
（2）溶出方法变化对溶出行为的影响
使用不同转速和方法以pH1.2盐酸溶液及pH3.5缓冲盐为溶出介质的溶出条件下，而篮法100转、75转与桨法75转、50转相比较，溶出行为无明显差异，25分钟时溶出量均达到100%；在以水为溶出介质条件下，采用篮法100转，参比制剂溶出速率最快，25分钟时溶出量可达到80%，而采用浆法50转与篮法75转，60分钟内参比制剂不能完全释放，结果见图3。通过结果分析，暂定溶出条件：篮法，100转。
（3）方法建立
采用第一法（篮法），转速100转，分别以水、pH1.2盐酸水溶液、pH3.5缓冲液、pH6.8缓冲液900ml为溶出介质，测定溶出曲线，可以看出在各种溶出介质中，参比片的溶出行为不一致，有一定的区分能力。参比制剂在pH6.8缓冲液为溶出介质的情况下，180分钟内不能达到完全释放。根据上述结果，照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版IV部附录0931第二法）[5]，分别以水、pH1.2盐酸溶液及pH3.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，分别于5、10、15、20、25、30、40、60min时取溶液10ml（同时补加10ml同温度的溶出介质），弃去5ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。同时采用《中国药典》2015年版二部标准方法（篮法100转，pH1.2盐酸溶液600ml为溶出介质）同法操作。计算出溶出量。
四、结果
（一）溶出曲线比较
按拟订的方案对75批实验样品测定了溶出曲线，结果如下：从图上看各个生产单位产品的溶出曲线与参比制剂均存在一定差异，在拟订的三种溶出介质中(pH1.2盐酸溶液、pH3.5缓冲液和水)及《中国药典》2015年版二部标准方法（篮法100转，pH1.2盐酸溶液600ml为溶出介质），水中受试制剂与参比制剂的溶出行为存在较大差异，见图2，且批间差异也较大。在pH1.2盐酸溶液及pH3.5缓冲盐的溶出介质中，受试制剂与参比制剂的溶出行为相似，和参比制剂的质量差别不明显，见图3、图4、图5。
（二）受试样品在三种溶出介质中的批间f2、AV比较
按照15分钟溶出量大于85%不需要进行溶出比较的原则，通过相互比较各受试样品溶出曲线与参比制剂f2因子及AV值，间接的考察各厂家生产工艺的均一性以及与参比制剂之间的差异。
五、结论
通过一系列实验以及对比我们不难发现，本品在ph6.8的情况下，在溶出速度以及总溶出量这两个指标上，和在水中的环境相比，都明显较低，但是实际上溶出实验用水的ph值同样为6.8，其原因推测为由于缓冲盐成分在这个过程中起到了一定的溶出作用。通过相关研究我们不难发现，实验当中应用的溶出介质为水的时候，有较强的分辨性，所以结合样品的溶解能力以及其他要素，可能将溶出介质由原来的盐酸替换成水，这也大大降低了操作难度，其他要素数据为：溶出介质体积为0.9L、速度为100RPM、0.75h取样、限度在0.75。
结合所拟定的相关标准，在实验当中检出了较高为的不合格率，同时不同的厂家在提供的制剂上，溶出行为差异较大，其原因在于其原料的来源以及外壳的质量差异所引起的，但是需要注意的是，溶出行为会在一定程度上影响到在体内的吸收情况，所以需要企业对于所应用的原料以及辅料情况提高重视程度，同时对现阶段应用的处方进行必要的改进，这样才能不断提高产品质量。本文针对其中的溶出实验进行了改良，一方面操作更为简便、同时也可以更好地确定工艺以及制剂的区别，鉴别产品质量，可以推广使用。
参考文献
[1]党金虎, 汪麟, 刘利群, et al. 盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度研究及一致性评价分析[J]. 黑龙江医药, 2018, v.31；No.181(04):7-11.
[2]赵存婕, 潘文霞. 探讨不同种类的淀粉特性及其对盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度的影响[J]. 中南药学, 2015(5):497-499.
[3]彭彩萍, 邓茂芝, 龙玉琼. 酶法测定盐酸氟桂利嗪胶囊溶出度的考察[J]. 中国药业, 2007, 16(4):41-42.
[4]仝桂平, 刘延娟, 向磊, et al. 不同企业盐酸氟桂利嗪胶囊溶出曲线相似性考察[J]. 食品与药品, 2015(6):441-444.
论文作者:崔永红
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/12
标签：盐酸论文; 介质论文; 制剂论文; 溶液论文; 缓冲液论文; 胶囊论文; 差异论文; 《中国医学人文》2019年第04期论文;