刘芳[1]2003年在《乳癌紫杉类化疗临床应用及生物学指标相关性研究》文中研究说明乳癌是妇女常见的恶性肿瘤，发病率正逐年上升。在乳腺癌的辅助解救治疗中，化疗占有重要的位置。紫杉类药物在乳腺癌中有效率明显提高，包括紫杉醇及泰索帝，为抗微管解聚的细胞毒药物，它可稳定微管，促进微管动态重组，使细胞静止在G2／M期。目的：1)研究单药紫杉醇药物治疗晚期乳癌剂量强度与疗效、毒性的关系。2)研究单药泰索帝每周方案及每3周方案应用的疗效毒性的比较。3)研究两种单药之间疗效及毒性的比较及联合用药的可行性及毒性。4)研究肿瘤生物学指标对紫杉类药物化疗敏感性预测作用。材料方法：220例转移性乳腺癌，共应用紫杉类药物270例次，其中单药紫杉醇71例次，单药泰索帝33例次，紫杉醇联合组110例次，泰索帝联合组56例次；应用免疫组化的方法对应用268例次紫杉类药物的患者的ER，PR，HER-2，P53，MDR-1，BCL-2等生物学指标进行检测。结果：1)单药紫杉醇有效率为41.8％，软组织疗效为38.0％，对肺转移疗效显着，可达52.0％，肝转移仅为7.7％；按国际推荐175mg／m~2，每3周方案给药计算，标准剂量强度定义为58.3mg／m~2／W。全组相对剂量强度范围在0.57-1.2之间，按相对剂量强度分为3组，其中≥1和≥0.9与＜0.9组比较疗效差异有显着意义(P＜0.05)；而相对剂量强度≥1和≥0.9及＜0.9叁组之间，Ⅲ—Ⅳ度白细胞毒性差异无显着性。2)单药泰索帝有效率为25.0％，对软组织疗效为60.0％，肝转移疗效为27.8％。分每周及每3周方案讨论。每周方案中，KPS评分≤70的患者多，曾用辅助治疗的较多，本次解救复治患者为多，既往用过蒽环类及紫杉醇药物的较多，解救病灶较多，但疗效与3周方案的相似，均为25.0％。而每3周方案的Ⅲ-Ⅳ度白细胞毒性大，而每周方案白细胞毒性轻，耐受性良好。3)蒽环类联合紫杉醇及泰索帝的有效率为38.1％和46.2％；健择联合紫杉醇及泰索帝的总有效率为42.9％、55.6％；铂类联合紫杉醇和泰索帝有效率为38.3％和33.3％。联合应用均有一定的有效率。而单药泰索帝Ⅳ度白细胞毒性发生率为38.5％，紫杉醇仅为1.2％；蒽环类联合紫杉醇及泰索帝的Ⅳ度白细胞毒性发生率为47.6％和92.3％；健择联合紫杉醇及泰索帝白细胞Ⅳ度毒性15.6％、28.8％；而铂类联合紫杉类药物的毒性分别为6.5％和57.9％。4)ER阴性患者有效率为48.5％，ER阳性有效率为33.3％，差别有显着性。HER-2过表达有效率为55.7％，低表达有效率为33.3％，差别有显着意义。 硕毖学夕老丈材要ER阴性同时HER一2过表达的患者有效率为65.7%，而ER阳性HER一2低表达患者有效率为33.7%，两者比较差异有显着意义。而MDR一1、P53、BCL一2无显着性差异。多因素分析显示HER一2过表达仍有统计学差异(P二0.006)结论:l)单药紫杉醇治疗晚期乳腺癌时，按标准剂量强度应用是安全有效的。2)单药泰索帝治疗晚期乳腺癌疗效肯定。每周方案对老年、一般状态差及部分难治性乳腺癌仍有疗效，且与每3周方案疗效相似。3)紫杉类药物与葱环类药物、健择及铂类联合疗效肯定。但单药及联合应用组发现，泰索帝较紫杉类IV白细胞毒性发生率高，但在集落刺激因子支持下，可以耐受，无相关的死亡发生。4) ER阴性、HER一2过表达对紫杉类药物相对敏感，可能预测紫杉类药物的敏感性。而对于PR、BCL一2、P53、MDR一1等生物学指标与紫杉类药物的疗效在本组研究中均未有统计学差异，不能预测紫杉类药物敏感性。
江泽飞[2]2006年在《中国人乳癌组织Her-2表达规律和临床预后疗效相关性研究》文中研究说明乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，常用的治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和生物治疗等。乳癌治疗选择性靶向药物治疗成功的范例有针对肿瘤组织雌激素受体(ER)的内分泌治疗，选择性针对肿瘤组织靶酶的化疗新药，和特异作用于HER-2表达过度的肿瘤细胞的单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)。 Her-2，表皮生长因子受体家族(EGFR)的一员，Her-2基因编码分子量为185Kda的酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白。Her-2与配体结合形成二聚体，构象发生改变，导致了细胞内受体酪氨酸激酶磷酸化，引起连锁反应，促进细胞增长、分化。国外研究文献报道，Her-2过度表达与乳腺癌的发生、发展、转移和预后相关。Her-2在乳癌治疗中的地位越来越受重视，针对Her-2的单克隆抗体赫赛汀，因其在乳癌治疗取得的卓越疗效，成为肿瘤分子靶向治疗的代表。但是至今，国内Her-2的检测和Herceptin的临床应用仍有不少问题有待解决：Her-2的标准化检测，中国人乳癌Her-2表达的规律。为此，开展乳癌组织Her-2的表达测定、了解中国人乳癌Her-2基因表达的基本规律、研究与乳癌组织激素受体(ER／PR)的关系，对指导临床实践中患者预后判定，治疗策略的决定，推动乳癌个体化靶向治疗在临床的应用，提高乳癌诊治水平有着积极的意义。 本课题立足研究疾病临床规律，结合临床开展研究，解决临床具体问题。研究第一部分总结我院就诊的3152例中国女性乳腺癌患者临床资料，分析基本临床病理特征以及预后关系，结果提示：发病年龄高峰在40-50岁；Ⅰ期+
张少华[3]2004年在《乳腺癌EGFR表达与紫杉类敏感性的相关性研究》文中研究表明表皮生长因子受体(EGFR／ErbB1／EGFR)和ErbB2(HER-2／neu)是目前乳腺癌领域研究最为深入的生长因子受体系统中的重要组成部分。EGFR和Her-2基因分别编码分子量为170Kda和185Kda具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，两种受体结构相似，均由细胞外结合功能域、亲脂性的跨膜部分和细胞内酪氨酸激酶功能域及一段调节性羧基末端构成。在功能方面，共同参与正常乳腺组织生长与发育的调节。不同之处在于，EGFR能与EGF样配体结合，而目前仍未发现HER-2的配体。HER-2受体常常可被EGF样配体活化，导致形成EGFR／HER-2异二聚体，引起HER-2羧基术端的酪氨酸残基磷酸化。之后通过Ras-Raf-MEK-MAPK或PI3K-Akt两条信号转导通路，进一步激活其下游的多种信号蛋白，引起细胞增殖加快、细胞周期加速、恶性表现增强，并出现抗凋亡及对多种化疗药物产生耐药现象。 临床研究发现，乳腺癌患者常常伴随Her-2和／或EGFR的过表达，目前比较肯定的结论认为，EGFR和HER-2过表达与乳腺癌的发生、发展和预后密切相关，是乳腺癌不良预后的因素，两者共表达预后更差。HER-2过表达对于标准辅助化疗方案CMF和内分泌药物TAM耐药，而对于蒽环类药物和紫杉类药物的疗效存在较大争议。我们前期资料显示HER-2过表达与紫杉类敏感性相关。鉴于EGFR和HER-2受体结构和功能的相似性，理论上推断EGFR表达可能也与紫杉类疗效相关，为此我们进行了本项研究。 第一部分研究，首先采用WHO和RECIST两种疗效评价标准回顾性分析211例晚期乳腺癌患者接受紫杉类药物的近期疗效。结果显示两种评价标准具有较高的一致性，Kappa=0.853(95％CI：0.779-0.927) (P＜0.001)。而由于采用单径测量的RECIST标准比采用双径测量的WHO标准相对简单，因此临床可以替代WHO标准。对于目标病灶的测量手段，由于乳腺癌胸壁及浅表淋巴结复发常常位于体表，B超和临床查体仍然是常用的测量手段，本组资料采用两种检测手段的分别为74例(35.1％)、46例(21.8％)，因此与其他肿瘤不同，对于转移性乳腺癌，B超和临床查体是常规推荐CT、MRI以外的良好补充手段。而对于可测量病灶的选取，2cm的界限是否完全合理尚值得商榷。硕圣学戎论丈姿丈材要 第二部分研究，采用上述的RECIST标准对100例既往接受紫杉类药物治疗 的晚期乳腺癌患者进行疗效评价，同时检测其EGFR、HER一2、ER等指标，以探 索其单独表达或共表达与紫杉类药物疗效的相关性。结果显示，本组EGFR阳性率 为42.0%，HER一2和ER阳性率分别为26.0%和54.0%，与文献报告相似;作为 有着高度同源性的同一家族受体HER一2和EGFR，两者表达无明显相关性 (P二0.23);单因素分析发现ER、HER一2与紫杉类疗效相关，具有统计学差异， P值分别为0.036和0.034;而多因素分析显示只有ER与紫杉类临床疗效相关P二0.019，而HER一2与EGFR无论是单独表达还是共表达都与紫杉类疗效无关(P )0 .05)。 第叁部分研究，在基础细胞学水平，观察不同ER和HER一2状态下的四种人乳腺癌细胞株SK一BR一3(ER阴性、HER一2过表达)、MCF一7(ER阳性、HER一2低表达)、MDA一MB一231(ER阻胜、卜IER一2低表达)、MDA一MB一453(ER阳性、HER一2过表达)，对于泰索帝单药的敏感性，并观察泰索帝联合赫赛汀对HER一2过表达的细胞株SK一BR一3、MDA一453的杀伤作用。western和免疫细胞化学方法检测了四种乳腺癌细胞HER一2蛋白表达情况，结果与文献报告相似，SK一BR一3、MDA一MB一453为HER一2过表达，MCF一7为HER一2低表达，MDA一MB一231 HER一2蛋白基本无表达。泰索帝对四种细胞株的ICS。分别为3.65土0.72nmol/L、7.54士0.62nmol/L、54.7士9.snmol/L和3.89士0.46nmol/L。统计分析，HER一2过表达和ER阳性与泰索帝敏感性相关，其中HER一2过表达作用更为显着。赫赛汀单药对于HER一2过表达乳腺癌细胞SK一BR一3、MDA一453有抗增殖作用，且效应与时间和剂量成正相关。作用1天时无明显抗增殖作用，肿瘤细胞反而有轻度增殖，作用5天时抗增殖效果明显。泰索帝联合低剂量赫赛汀(su留ml)对于HER一2过表达细胞株有协同或相加作用，两药联合优于任何单药。
郝春芳[4]2004年在《乳腺癌雌激素受体（ERα）表达规律及调控蛋白研究》文中进行了进一步梳理雌激素受体(ER α)是核受体超家族的一员，调节与雌激素有关的基因转录，是乳腺癌内分泌治疗的重要预测指标及预后指标。目前内分泌治疗主要通过降低ERα的转录活性来实现，因此，了解我国女性乳腺癌ER α蛋白表达规律以及在分子水平上对ER α共调节因子相互作用的研究都具有重要意义。本研究通过回顾性分析，总结ER α及其它分子指标的相关表达及预后，并就一种新发现的ER α共调节因子，即活化T细胞核因子3(NFAT3) 进行了部分功能的研究，以期对乳腺癌的生物学特性进行深入探讨，并对内科治疗提供循证医学的证据。第一部分临床研究，回顾性分析2080例我国女性乳腺癌患者．ER α的表达规律。结果显示，全组患者ER α阳性率53． 6％；葡聚糖活性碳生化分析法(DCC)1169例，阳性率50． 6％；免疫组化法(IHC)911例，阳性率57． 4％。ER α在小肿瘤阳性表达率高，而与年龄、部位、临床分期、淋巴结转移、月经、病理类型均无显著统计学差异。同一患者ER α的重复测定均表达一致，但随着标本保存时间的延长和治疗药物的应用，一致率下降，尤以原发灶与转移灶之间的变异较大。ER α表达与：PgR、Bcl2呈显着正相关；与HER2呈显着负相关关系。单因素Kaplan-Meier生存分析中，ER α阳性患者5年无病生存(DFS)和总生存(OS)均显着优于ER α阴性者。COX多因素分析中，ER α对于5年：DFS和OS均是较强的保护因素，而临床分期及淋巴结转移数目则对DFS起负性影响；临床分期是OS的强危险因素。ER α、临床分期及淋巴结转移均是乳腺癌独立的预后指标。第二部分基础研究，探讨了新型ER共调节因子NFAT3对ER α下游基因的调控作用。结果发现，NFAT3以配体不依赖的方式提高ERα的转录活性，并且没有细胞特异性。NFAT3以配体不依赖的方式提高pS2的转录。通过对稳定转染技术获得的稳定表达NFAT3的细胞株进行RT-PCR检测，结果表明，NFAT3通过与ER α的相互作用增强了乳腺癌细胞中受雌激素调控、内源表达的下游基因表达水平，包括雌激素诱导蛋白pS2、 组织蛋白酶CathD、癌基因Bcl2等。因此，NFAT3为ERα共激活因子之一，它是否影响乳腺癌生物学特性的变化及对治疗反应性的改变，特别是在雌激素水平较低的乳腺癌中是否具有重要作用还需硕士学琪论丈中文摘要深入研究。
曹阳[5]2007年在《紫杉类药物治疗晚期乳腺癌的疗效与分子表型差异的相关性研究》文中研究指明乳腺癌分子分型不仅有助于阐明乳腺癌的发生机制而具有重要的理论意义,而且对于选择化疗药物和治疗方案、判断预后具有重要参考价值。紫杉类是晚期乳腺癌化疗最有效的药物之一,本论文选择经病理确诊的170例晚期乳腺癌病人研究乳腺癌对紫杉类药物治疗的反应,完全缓解和部分缓解统计为有效;采用组织化学方法检测乳腺癌组织雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER-、2多药耐药基因蛋白(MDR-1)、细胞凋亡相关基因p53与BCL-2的表达,分析药物疗效与分子类型的相关性。主要结果如下:1.治疗有效率:单用紫杉醇的有效率为40%,联合蒽环类等抗癌药不能明显改进疗效,单用泰索帝的有效率为25%,联合蒽环类抗癌药能明显提高有效率。2.各项分子指标的阳性率:ER为59.3%,PR为50.9%, HER-2为25.7%, p53为33.9%, MDR-1为20.8%, BCL-2为21.5。3.治疗有效率与分子标记表达的相关性:ER阳性有效率为33.3%, ER阴性为48.5%,两者差异有统计学意义(P =0.018);当HER-2过表达定义为≥++时,有效率为55.7%,低表达者和阴性患者为33.3%,两者比较有统计学意义(P =0.004)。而PR, p53, MDR-1, BCL-2的阳性阴性没有明显差别。对ER及HER-2的共表达进一步分层分析显示,在ER阴性同时HER-2过表达患者的有效率高达65.7%,其他各组均在35%左右,两者比较有显着性差异(P =0.001);而其他叁组的差异无显着意义。对各个生物学指标及临床情况进行多因素分析,也同样唯有HER-2( P =0.006)仍具有统计学差异。其他临床因素及生物学指标均不具有统计学意义。结论:ER阴性患者有效率显着高于ER阳性患者,但多因素分析失去统计学意义。HER-2过表达的患者紫杉类药物敏感性较高,多因素分析都显示了HER-2过表达的预测作用。而PR, BCL-2, p53, MDR一1等生物学指标与紫杉类药物的疗效在本组研究中均未有统计学差异,不能预测紫杉类药物敏感性。
戴旭[6]2012年在《TopoⅡα和β微管蛋白Ⅲ的表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的初步研究》文中研究表明目的本研究旨在探索乳腺癌组织中Topo Ⅱα和β微管蛋白Ⅲ基本表达规律,分析其表达与新辅助化疗疗效的关系,探讨Topo Ⅱα和β微管蛋白Ⅲ是否分别与蒽环类和紫杉类药物耐药相关,评价二者的检测是否可以作为制定乳腺癌个体化化疗方案的预测指标。方法选取湘雅医院乳腺科2011年11月至2012年1月收治的64例女性原发性乳腺癌患者,随机接受蒽环类+环磷酰胺或紫杉类+环磷酰胺或蒽环类+紫杉类+环磷酰胺的新辅助化疗3-4周期后评价化疗疗效。采用免疫组化的方法,检测化疗前空心针穿刺组织标本中癌细胞Topo Ⅱα和β微管蛋白Ⅲ的表达,了解它们的表达与新辅助化疗疗效的关系,探讨二者是否分别与蒽环类和紫杉类药物耐药相关。SPSS17.0系统进行统计分析。结果1.在本研究人群中,Topo Ⅱα阳性表达率为59.38%。β微管蛋白Ⅲ阳性表达率为64.06%。2. Topo Ⅱα的表达与临床分期、新辅助化疗后术后腋窝淋巴结的数目、ER、PgR、HER2和Ki67之间无相关性。β微管蛋白Ⅲ的表达与新辅助化疗后术后腋窝淋巴结的数目、ER、HER2和Ki67之间无相关性,与临床分期表达呈正相关,与孕激素受体的表达呈负相关。3.蒽环类化疗药物的化疗疗效与Topo Ⅱα的表达情况相关。Topo Ⅱα表达为阳性的患者在使用蒽环类药物化疗时能获得更好的化疗疗效。在HER2过表达的患者中,HER2和Topo Ⅱα共表达者接受蒽环类药物化疗的疗效更好。4.紫杉类化疗药物的化疗疗效与p微管蛋白Ⅲ的表达间未发现相关性。Topo Ⅱα和p微管蛋白Ⅲ共表达的乳腺癌患者对于蒽环类化疗药物治疗相当敏感,对紫杉类化疗药物治疗存在耐药。在Topo Ⅱα表达为阳性和p微管蛋白Ⅲ表达为阴性时,给予紫杉类药物治疗时可以取得较好的疗效。结论1.Topo Ⅱα的表达与蒽环类化疗药物的化疗疗效有关,Topo Ⅱα表达为阳性的患者在使用蒽环类药物化疗时能获得更好的化疗疗效,可能成为制定乳腺癌个体化化疗方案的预测指标之一2.p微管蛋白Ⅲ是否可以作为制定乳腺癌个体化化疗方案敏感的预测指标尚需要更大样本量及更深入的研究来验证。
侯红[7]2011年在《ER、PR及HER-2的表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的相关性》文中认为[目的]研究局部晚期乳腺癌患者应用TEC方案行新辅助化疗((neoadjuvant chemotherapy, NACT)时,ER、PR和HER-2的表达状态与乳腺癌新辅助化疗疗效的相关性,及新辅助化疗对于其表达状态的影响。为乳腺癌新辅助化疗的疗效明确预测指标,有助于预测不同病人对于新辅助化疗的敏感性,指导个体化治疗,提高疗效,避免无效治疗延误病情。[方法]收集郑州大学第一附属医院乳腺外二科2008年8月-2010年9月收治的乳腺癌NACT患者52例,单侧患病,均为女性。患者年龄26-68(平均年龄43.7)岁,中位年龄45岁。NACT前后应用彩色多普勒超声测量和评估乳房肿瘤原发灶及区域淋巴结状态,临床分期参照美国癌症联合委员会(AJCC)2002年版TNM分期。病例均为单发,无乳腺恶性肿瘤手术史及辅助化疗、放疗及内分泌治疗史,所有病例均在行新辅助化疗前1周内由组织学病理确诊,病理类型均为浸润性导管癌。采用统一的NACT治疗方案：多西紫杉醇(75mg/m2)+表柔吡星(50mg/m2)+环磷酰胺(500mg/m2),于每个化疗周期第1天内行静脉滴注,21d/周期,化疗3个周期后据世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效标准评估疗效。采用免疫组化S-P法检测52例乳腺癌患者在化疗前后ER、PR及HER-2的表达,观察NACT的临床疗效。运用SPSS17.0统计软件包进行数据的统计分析,应用卡方检验分析ER、PR和HER-2的表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的相关性,及新辅助化疗对于其表达的影响。[结果]1.52例患者应用TEC方案行3个周期的新辅助化疗后,35例患者NACT有效,总有效率(RR)为67.3%(35/52)；其中6例(11.5%)获得临床完全缓解(CR),29例(55.8%)获得临床部分缓解(PR)；13例(25.0%)病情稳定(SD)；疾病进展(PD)者有4例(7.7%)。病理评价2例患者(3.8%)获得病理完全缓解(pCR)。2.在新辅助化疗中,ER(-)患者NACT有效率为85.0%(17/20)；ER(+)患者为56.3%(18/32),两组间差异有统计学意义(P<0.05)；PR(-)患者NACT有效率为80%(21/25),PR(+)患者为51.6%(14/27),两组间差异有统计学意义(P<0.05)。因此ER、PR可作为乳腺癌NACT方案敏感性的预测指标。3.52例患者在接受NACT后,HER-2过度表达组临床有效患者16例,占该组的比例约53.3%(16/30)。非过度表达组临床有效患者15例,占该组比例约68.2%(15/22)。非过度表达组临床有效率较过度表达组稍高,但两组间差异无统计学意义(p>0.05)。HER-2的表达状态,对于其疗效,无明显相关。4. NACT前后,ER、PR的表达部分发生变化。化疗前,ER阳性表达者为32例,阴性表达者为20例。NACT后,ER阳性表达者为39例,阴性表达者13例。P<0.05,差异有统计学意义。化疗前,PR阳性表达者为27例,阴性表达者为25例。NACT后,PR阳性表达者31例,阴性表达者为21例。P<0.05,差异有统计学意义。NACT可部分改变激素受体的表达。5.新辅助化疗前后,HER-2的表达部分发生变化。化疗前,HER-2过度表达者为30例,非过度表达者为22例。NACT后,HER-2过度表达者为38例,非过度表达者14例。P>0.05,差异无统计学意义。HER-2的表达不受NACT的影响。[结论]乳腺癌新辅助化疗效果肯定；化疗前ER、PR表达与NACT疗效相关,ER(-)及PR(-)患者在NACT中的获益分别较ER(+)及PR(+)者高；在新辅助化疗前后,ER及PR的表达会发生部分变化,化疗后阳性表达细胞数相对增多；HER-2的表达状态与NACT的疗效没有相关性,新辅助化疗前后,HER-2的表达无明显变化。测定激素受体的表达状态及HER-2表达状态,可部分预测乳腺癌患者对NACT的敏感性,初步指导肿瘤个体化辅助化疗。
任文晓[8]2007年在《乳癌topoⅡα表达的基本规律及与蒽环类药物疗效的相关性研究》文中进行了进一步梳理乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球每年发病人数超过100万，近年来在我国，特别是大城市内的发病率仍呈直线上升趋势。寻求与乳腺癌预后及治疗相关的预后指标一直是一个大家热衷的研究课题。蒽环类药物作为乳腺癌化疗最有活性的药物之一，可明显降低复发和死亡风险。但由于其疗效的局限及一些近期和远期的不良反应，如何避免过度治疗，探索寻求能预示其化疗敏感性的肿瘤生物学预后指标很有必要。DNA拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase，topoⅡα)为包括蒽环类药物在内的多种抗肿瘤药物的潜在作用靶点，其表达水平降低常可引起耐药。因此，本研究将从乳癌生物学行为是否能预测临床预后及治疗效果的角度考虑，探讨topoⅡα在乳腺癌组织中的表达规律，分析其表达状态与蒽环类药物化疗疗效的相关性。利用我科乳癌数据库资料，通过查阅病历记录、病理报告收集数据，对既往使用过蒽环类药物，且能评价疗效的患者进行回顾性分析。采用免疫组织化学方法对180例乳腺癌患者组织石蜡标本进行topoⅡα表达状态的检测，显微镜下进行免疫组化结果判定，对其表达状态与其他相关的临床病理指标及蒽环类药物疗效的相关性进行统计学分析。第一部分研究，主要分析了topoⅡα在乳腺癌组织中表达的一般规律，与临床病理指标之间的相关性。结果显示topoⅡα在乳腺癌患者中的阳性表达率为52.2％。topoⅡα表达状态与患者年龄、月经状态、肿瘤病理类型、临床分期、具体转移部位以及其他分子指标ER、PR和P53、MDR-1、Bcl-2、PCNA的表达之间均未发现相关性(P＞0.05)；而与患者的转移淋巴结个数、转移部位数目以及Her-2的表达具有相关性(P＜0.05)。发现topoⅡα表达与肿块大小之间虽有统计学差异，但无明确规律性。topoⅡα与Her-2的状态存在共同高表达趋势。转移淋巴结数目较多，多部位转移的患者topoⅡα阳性表达率较高。topoⅡα阳性表达可能提示不良预后。第二部分研究，重点分析了复发转移性或局部晚期乳腺癌患者topoⅡα表达与使用含蒽环类药物化疗疗效的相关性，无论单药蒽环类还是蒽环类联合其他药物化疗方案，结果均显示topoⅡα阳性患者疗效高于阴性患者(P＜0.05)，中位疗效持续时间也较长。而含蒽环类药物不同联合化疗方案疗效与topoⅡα表达无相关性。对部分患者原发灶和转移灶之间以及蒽环类药物疗前与疗后检测topoⅡα的表达状态变化不显著。此外，对不同topoⅡα表达状态患者的无病生存期和总生存期分析也未见显著性统计学差异，但topoⅡα阳性患者5年及10年总生存期有偏高趋势。分析显示topoⅡα可作为预测蒽环类药物化疗疗效的敏感性指标，为临床个体化治疗提供指导。
冯梦雅[9]2017年在《乳腺癌新辅助化疗疗效及其预后影响因素的分析》文中进行了进一步梳理目的近年来,我国的女性乳癌发病率迅猛上升,现已严重威胁着患病者的生命健康。乳腺癌治疗的方式也从传统的单纯手术转化为以手术方式为主的综合治疗,因此,新辅助化疗应运而生,并且已发展成为各阶段乳腺癌治疗的一种选择,它的应用使得众多不可手术的乳腺癌患者获得手术机会、甚至是保乳机会,并且达到了改善预后、延长生存的目的。但是仍然留有20%的患者不能获益于新辅助化疗。因此,发展一种可靠的、个体化的新辅助化疗方案,以提高乳腺癌患者的生存质量以及改善其预后显得尤为重要。方法搜集2010年1月到2016年8月收治于山东大学齐鲁医院乳腺外科的女性乳腺癌NAC患者的相关临床、病理资料,对其展开回顾性分析。收集的信息主要包括:患者年龄、婚育史、哺乳情况、身高体重(BMI)、初诊时及新辅助化疗后的临床查体情况(包括肿块的大小、位置、距乳晕距离以及乳房伴随表现、淋巴结的状态等)、初诊时及NAC后的的影像学表现(包括彩超、钼靶)及实验室检查结果、新辅助化疗前后的病理学诊断(肿瘤类型、组织学分级、免疫组化指标等)、淋巴结状态、以及进行的NAC方案、周期、剂量,患者接受的手术方式,通过随访电话得到患者后续的化疗、放疗、内分泌治疗状态,化疗期间副反应,以及术后转移、复发和生存状况。治疗前的临床分期参考UICC的TNM分期之乳腺癌标准;临床评估参照国际抗癌协会制订公布的实体肿瘤疗效评价方法,即Resistl标准;病理学评估参照Miller Payne(MP)病理评价方法;使用Luminal分型对NAC患者进行分子亚型的划分。应用SPSS 23.0软件对收集的数据进行统计学处理:采用卡方检验分析分类变量与NAC疗效的关系;采用T检验来分析连续性变量与NAC疗效的关系;采用配对检验(卡方或T检验)分析化疗前后临床生物学及病理学指标的改变;应用多元Logistic回归来分析单因素分析存在统计学意义的因素;采用Kaplan-Meier法及C0X回归来分析不同临床病理学指标影响患者预后的作用大小。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果1.研究纳入343名乳腺癌新辅助化疗患者,化疗结束后均行手术治疗,术后病理28人达到MP5级,pCR率10.4%。截止至随访结束,共随访到患者313人,随访率 91.3%。2.疗效影响因素分析:以pCR作为疗效评价指标时,不伴有乳头凹陷(P=0.008),钼靶无钙化灶(P=0.009),NAC 后查体无明显肿块(P<0.001),非 Luminal 型(P=0.044),PR阴性者(P=0.028)的pCR率较高,且差异有统计学意义。叁阴性者的pCR率高于其他类型,且与LuminalB型之间的差异具有统计学意义(P=0.008)。以病理大部缓解作为疗效评价指标时,分娩次数≤1次(P=0.028),NAC后查体无明显肿块(P<0.001),NAC前Ki67高表达者(P=0.039)的病理大部缓解率较高,且差异有统计学意义。NAC前T彩超分期(P=0.028)、Luminal分型(P=0.037)、组织学分级(P=0.022)、化疗周期数(P=0.022)与病理大部缓解之间均具有显着相关性。二元Logistic回归分析可见,NAC后查体是否有明显肿块(P=0.012)及NAC前是否有乳头凹陷(P=0.026)可作为pCR的独立预测因子;组织学分级(P=0.024)、NAC后查体是否有明显肿块(P=0.032)可以作为病理大部缓解的独立预测因子;化疗方案(P=0.005)及化疗周期总数(P<0.001)可以作为临床缓解的独立预测因子。3.化疗用药对疗效的影响:在ET方案新辅助化疗中,完成≥6个周期者具有更高的病理大部缓解率(27..5%VS 8.8%,P=0.004)、CR 率(17.5%VS 3.4%,P=0.044)和临床缓解率(80.0%VS 50.0%,P=0.003);较高的化疗剂量强度提示更好的疗效,但差异不具有统计学意义。4.齐鲁医院临床医生用药习惯研究:近7年来,NAC以ET方案为主(46.6%),CEF方案应用比例逐年减少,TEC方案应用比例逐年提高,且不同年份、NAC方案所占比例之间具有显着性差异(P<0.001)。分析影响临床医生选择NAC方案的因素,可见治疗的年份、患者年龄、初诊时查体是否有乳头溢液、分子分型是否为Luminal型、组织学分级、NAC前ER和PR的状态都对临床医生选择化疗方案造成显着性影响。但仅有治疗年份和患者的年龄是指导临床医生选择化疗方案的独立影响因子(P=0.013、P=0.004)。5.预后影响因素分析:不同的复发转移部位(P=0.003)、NAC期间是否出现骨髓抑制(P=0.013)、术后放疗情况(P<0.001)、术后患肢淋巴水肿的情况(P=0.048)、是否达到病理大部缓解(P=0.044)、是否达到pCR(P=0.005)、NAC后是否属于Luminal型(P=0.004)、NAC前T彩超分期(P<0.001)、T查体分期(P<0.001)以及术后转移LN/检出LN值(P=0.001)均与患者的生存率显着相关。纳入COX回归,可看出手术病理查见转移LN占检出LN的比例是否大于30%(P=0.003)、是否为Luminal型(P=0.002)、是否达到病理大部缓解(P=0.02)均可以作为影响乳腺癌NAC患者生存期的独立因子。结论1.NAC后查体是否可触及肿块为pCR的独立预测因子;组织学分级、NAC后是否可触及肿块为病理大部缓解的独立预测因子;NAC方案及周期数为临床缓解的独立影响因子。2.化疗方案的选择影响化疗效果,且足量足疗程的化疗提示更好的效果。3.临床医生有待进一步强化NAC个体化意识,使患者更多的受益于化疗。4.术后病理转移LN/检出LN是否大于30%(P=0.003)、是否为Luminal型(P=0.002)、是否达到病理大部缓解(P=0.02)可以作为影响乳腺癌NAC患者生存期的独立因子。
赵艳姣[10]2014年在《GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与乳腺癌临床病理特征、化疗疗效及毒性的研究》文中提出背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，蒽环类和紫杉类药物是乳腺癌化疗的基石。然而，临床中发现对分子分型、分期和病理类型相同的乳腺癌，按照体表面积给予标准方案化疗后，疗效及毒副反应的程度截然不同，差异的原因与药物代谢酶基因多态性有关。研究表明，GSTs（谷胱甘肽S-转移酶）主要家族成员谷胱甘肽转硫酶M1(GlutathioneS-transferase M1,GSTM1)，谷胱甘肽转硫酶T1(Glutathione S-transferase T1, GSTT1)及谷胱甘肽转硫酶P1(Glutathione S-transferase P1,GSTP1)基因具有多态性，与药物代谢酶的活力改变有关，可能影响乳腺癌化疗的疗效和毒性，甚至预后。目的检测乳腺癌患者外周血中谷胱甘肽转硫酶M1(Glutathione S-transferaseM1,GSTM1)，谷胱甘肽转硫酶T1(Glutathione S-transferase T1, GSTT1)及谷胱甘肽转硫酶P1(Glutathione S-transferase P1,GSTP1)基因多态性，分析不同基因多态性分布特点、与乳腺癌患者临床病理特征、分子分型、蒽环类和（或）紫杉类方案化疗疗效、毒副反应的关系；评价它们预测蒽环类和（或）紫杉类方案化疗疗效和毒性反应的可行性，为临床依据基因型和体表面积联合制定个体化的化疗方案提供理论依据。方法应用多重聚合酶链反应技术(Multiply-PCR)检测2011年1月至2013年1月就诊于宁夏医科大学总院肿瘤医院内科采用蒽环类和（或）紫杉类方案化疗252例乳腺癌患者（术后辅助化疗组124例，根治性化疗组128例）外周血中的GSTM1和GSTT1基因多态性，高分辨熔解曲线技术(High Resoluting Melting,HRM)检测GSTP1基因多态性。数据经SPSS11.5统计软件分析，P值为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。x2检验及Fisher确切概率法分析乳腺癌患者基因多态性与乳腺癌临床病理特征、分子分型的关系，初步探讨GSTs基因多态性与乳腺癌蒽环和（或）紫杉类方案化疗疗效和毒性的关系；非条件logistic回归模型分析，采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)比较不同基因型与乳腺癌化疗疗效及毒性发生的相对危险度。结果1、乳腺癌中GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性分布特点：（1）252例乳腺癌中，108例(42.9%)为GSTM1(+)，144例(57.1%)为GSTM1(-)；178例(70.6%)为GSTT1(+)，74例(29.4%)为GSTT1(-)；143例(56.7%)为GSTP1(rs1695)AA基因型、102例(40.5%)为GSTP1(rs1695)AG基因型、7例(2.8%)为GSTP1(rs1695)GG基因型。2、GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与乳腺癌临床病理特征的关系：（1）GSTM1和GSTT1基因多态性与乳腺癌患者的ER状态有关(x2值分别为32.302和6.988，均P<0.01)，GSTM1(-)率和GSTT1(-)率在ER阳性表达组高于ER阴性表达组(69.94%vs33.71%，34.97%vs19.10%)，GSTM1和GSTT1基因多态性与乳腺癌患者的年龄、民族、月经状态、ECOG评分、PR表达状态、CerbB-2、Ki-67、肿瘤大小、腋淋巴结转移数目、病理分级及临床分期均无关(P>0.05)。（2）GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者的临床分期有关(x2=8.478，P=0.037)；与乳腺癌患者的年龄、民族、月经状态、ECOG评分、ER表达状况、PR表达状况、CerbB-2、Ki-67、肿瘤大小、腋淋巴结转移数目、病理分级均无关(P>0.05)。(3)GSTT1基因多态性与乳腺癌患者的分子分型有关(x2=6.525，P=0.011)，非叁阴型乳腺癌中GSTT1缺失率(88.57%)高于叁阴型中GSTT1缺失率(11.43%)；而GSTM1和GSTP1(rs1695)基因多态性均与乳腺癌患者的分子分型无关(P>0.05)。3、GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与乳腺癌患者化疗疗效的关系①128例IV期乳腺癌患者行紫杉类方案化疗，2个周期后，按照RESIST标准判定疗效：CR为18例、PR为55例、SD为24例、PD为31例；化疗有效率（CR+PR）为57.03%(73/128)，GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者紫杉类方案化疗疗效有关(x2=13.606， P=0.000)， AG/GG基因型的化疗疗效优于AA基因型(OR=4.139,95%CI:1.907~8.985)，携带G基因患者的化疗有效率高于携带A基因的化疗有效率(x2=12.163，P=0.000)；而GSTM1和GSTT1基因多态性与紫杉类方案化疗疗效无关。②128例行紫杉类方案的IV期乳腺癌患者中，其中70例患者同时接受联合蒽环类方案的化疗，GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者蒽环和紫杉类方案化疗疗效有关(x2=7.048,P=0.008)， AG/GG基因型的化疗疗效优于AA基因型(OR=4.016,95%CI:1.404~11.483)，携带G基因患者的化疗有效率高于携带A基因(x2=5.943,P=0.015)；而GSTM1和GSTT1基因多态性与乳腺癌的化疗疗效无关(均P>0.05)。③低活性(GSTM1非缺失型/缺失型+GSTT1缺失型/非缺失型+GSTP1AG/GG)组合较之高活性(GSTM1非缺失型+GSTT1非缺失型+GSTP1AA)组合易获得高的化疗有效率(x2=14.709，P=0.000)。4、GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与乳腺癌化疗毒性的关系252例患者在2个周期化疗后，按照WHO化疗药物急性及亚急性毒性反应分度标准判定血液学毒性。①124例采用蒽环类方案化疗，GSTM1、GSTT1和GSTP1(rs1695)基因多态性均与乳腺癌患者蒽环类方案化疗血液毒性无关(均P>0.05)。②58例采用紫杉类方案化疗，GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者紫杉类方案化疗发生中性粒细胞减低有关(P<0.01)，携带GSTP1AG/GG基因型患者紫杉类方案化疗发生III-IV级中性粒细胞减低毒性高于携带AA基因型(OR=6.111,95%CI:1.526~24.469, P<0.05)；而GSTM1和GSTT1基因多态性与紫杉类方案化疗血液毒性均无关(均P>0.05)。③70例采用蒽环类联合紫杉类方案化疗，GSTP1(rs1695)AG/GG基因型的患者较AA基因型的患者易发生III-IV级中性粒细胞毒性(OR=9.257,95%CI:2.903-29.522,P<0.01)；而GSTM1和GSTT1基因多态性与蒽环联合紫杉类方案化疗血液毒性均无关(均P>0.05)。④高活性(GSTM1非缺失型+GSTT1非缺失型+GSTP1AA)组合的化疗中性粒细胞减低毒性低于低活性(GSTM1非缺失型/缺失型+GSTT1缺失型/非缺失型+GSTP1AG/GG)组合(x2=13.139，P=0.000)。⑤GSTM1基因多态性与乳腺癌患者蒽环联合紫杉类方案化疗AST升高及ALT升高有关(x2值分别为6.608和4.317，均P<0.05)，而GSTT1和GSTP1(rs1695)基因多态性与蒽环类方案、紫杉类方案及蒽环联合紫杉类方案化疗肝脏毒性均无关。结论1、乳腺癌患者中存在GSTM1(±)、GSTT1(±)和GSTP1AA/AG/GG基因型，与个体遗传特性有关。2、GSTM1(-)基因型和GSTT1(-)基因型与乳腺癌患者的ER有关，可能参与雌激素受体调节信号通路；GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者的临床分期有关，可能参与乳腺癌的进展；GSTT1基因多态性与乳腺癌的分子分型有关，可为分子分型下乳腺癌的异质性提供合理补充。3、GSTP1(rs1695)基因多态性可预测乳腺癌患者接受蒽环类和（或）紫杉类方案化疗疗效，其中GSTP1(rs1695)AA基因型对化疗抵抗，而AG/GG基因型较之AA基因型化疗有效率较高，给予AA基因型的患者外源补充GST-π酶抑制剂或加大化疗剂量是否能提高疗效有待更深入的研究。4、GSTP1(rs1695)基因多态性与乳腺癌患者紫杉类方案、紫杉联合蒽环类方案化疗发生中性粒细胞减低有关，GSTP1(rs1695)AG/GG基因型比AA基因型易发生重度中性粒细胞减低毒性、且在联合化疗时更为明显；对AG/GG基因型的患者，化疗后24小时后给予皮下注射G-CSF可保障患者如期完成化疗。5、GSTM1基因多态性与乳腺癌患者蒽环联合紫杉类方案化疗发生肝脏毒性有关。
参考文献：
[1]. 乳癌紫杉类化疗临床应用及生物学指标相关性研究[D]. 刘芳. 中国人民解放军军事医学科学院. 2003
[2]. 中国人乳癌组织Her-2表达规律和临床预后疗效相关性研究[D]. 江泽飞. 第一军医大学. 2006
[3]. 乳腺癌EGFR表达与紫杉类敏感性的相关性研究[D]. 张少华. 中国人民解放军军事医学科学院. 2004
[4]. 乳腺癌雌激素受体（ERα）表达规律及调控蛋白研究[D]. 郝春芳. 中国人民解放军军事医学科学院. 2004
[5]. 紫杉类药物治疗晚期乳腺癌的疗效与分子表型差异的相关性研究[D]. 曹阳. 大连医科大学. 2007
[6]. TopoⅡα和β微管蛋白Ⅲ的表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的初步研究[D]. 戴旭. 中南大学. 2012
[7]. ER、PR及HER-2的表达与乳腺癌新辅助化疗疗效的相关性[D]. 侯红. 郑州大学. 2011
[8]. 乳癌topoⅡα表达的基本规律及与蒽环类药物疗效的相关性研究[D]. 任文晓. 中国人民解放军军事医学科学院. 2007
[9]. 乳腺癌新辅助化疗疗效及其预后影响因素的分析[D]. 冯梦雅. 山东大学. 2017
[10]. GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与乳腺癌临床病理特征、化疗疗效及毒性的研究[D]. 赵艳姣. 宁夏医科大学. 2014
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