董艳彬[1]1995年在《高血压的遗传易感性及其分子基础的临床与实验研究》文中研究表明高血压是冠心病、脑卒中的风险因子，其本身又是多基因多因素疾病，有明显的遗传易感性。目前国内的遗传流行病研究尚处于受累人群或不完整的家系分析。遗传的基础是基因，只有在分子水平上研究高血压才能真正揭示其发病机理。本文从遗传流行病学和分子遗传学两个方面探讨高血压的遗传机制。 遗传流行病学：1992年12月至1993年11月在中国高血压联盟基地-邢台市心血管病医院开展了高血压的人群普查。随机选取了48名具有双亲、同胞、配偶和子女家庭结构的汉族高血压病人做为指示病例，加选48名相同家庭结构的健康人做为指示对照，与指示病例1：1配对。以指示病例和指示对照为先症者，获取其一级亲属和配偶的名单。然后将所有受试者编号并混合，由专人测量血压和实验室常规检查。数据以X±SD表示，SPSS软件包进行统计处理，并根据Falconer公式计算遗传度。结果如下：1．高血压患病率：病例家系和对照家系一级亲属的高血压总患病率分别为21.17％和6.15％，差别为具有显著性。除子女外的一级亲属不同角色的高血压患病专率，病例家系均高于对照家系，但是两组配偶高血压患病率无显著差别。2．血压平均水平：除母亲的舒张压外，指示病例的父亲、兄弟、姐妹的收缩压和舒张压以及母亲的嘲压均高于对照家系的相应角色，P＜0.05，两组配偶和子女的收缩压和舒张压均无明显差别。3．在连续两代发病的家系当中病例家系明显多于对照家系。4．双亲血压增高的子女高血压患病率明显高于父母一方血压增高和父母双方正常的子女高血压患病率；而父母一方血压增高的子女患病率又显著高于父母双方血压正常者。5．先症者的收缩压与一级亲属各个角色的收缩压明显相关；先症者的舒张压除与母亲不相关外，与其它各角色明显相关；先症者的血压与配偶不相关。6．高血压的遗传度(H~2)：根据Faltoner公式，H~2=67.36±5％。7．实验室检查指标比较：指示病例及其父母、兄弟、姐妹的LDL分别高于指示对照及其相应亲属角色；指示病例的血糖、BUN、血钠、血钾、血钙、血镁与配偶显著相关。 分子遗传学：在众多高血压的相关基因当中，肾素血管紧张素系统(RAS)受到较高关注。血管紧张素原是血管紧张素Ⅱ的前体，肾素与血管紧张素原的相互作用是RAS反应链中的初始反应，也是限速步骤。因此本实验选择血管紧张素原基因，分别以SHR大鼠和高血压病人为模型，研究其局部特异性表达与变异和高血压遗传易感性的关系。本文应用了放射免疫分析、Northern blot、PCR、SSCP、DNA测序、VG染色、有创性血压测定等多种技术。结果如下：1．血管紧张素原基因在大鼠主
李心红[2]2016年在《MicroRNA单核苷酸多态性与肝细胞癌易感性及MiR-196a2rs11614913与肝癌预后相关性研究》文中指出第一部分Micro RNA单核苷酸多态性与肝细胞癌易感性目的:本文拟采用自然人群为基础病例对照研究,旨在揭示位于mi RNA编码区和作用靶点的基因多态性与肝癌发病风险可能的关系。综合分析并揭示环境因素、遗传因素与mi RNA的交互作用对肝癌发病风险的影响。并根据肝癌遗传易感性的分析结果,探讨mi RNA不同基因型在易感患者血肿的的表达特性,为临床对于肝癌预防性诊断提供参考。方法:随机选取内蒙古医科大学附属医院2013年9月-2016年2月266例肝细胞癌患者作为实验组,266例来我院体检的正常无癌病人为对照组。统计实验组的性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、病毒感染、肿瘤大小和肿瘤阶段。收集两组患者静脉血5m L样品,通过聚合酶链式反应限制性片段多态性试剂盒,进行测量;通过聚合酶链反应对DNA扩增。mi R-146a2 rs2910164,mi R-196a2rs11614913,mi R-149 rs2292832和mi R-499 rs3746444的基因型,通过RT-PCR法进行扩增,扩增后全部测序。通过病例对照研究,综合评估各个基因多态性与肝癌遗传易感性的关系,并计算相应的比值比和95%可信区间。结果:(1)本研究发现高血压、糖尿病、吸烟与患肝癌风险差异无统计学意义。饮酒和病毒感染与肝癌发病风险显著相关。(2)对位于mi RNA编码区的基因多态性与肝癌发病风险关系的分析结果表明,mi R-196(TT基因型和T等位基因基因)编码区的基因多态性位点与肝癌的发病风险显著增加,分别增加了2.29倍和1.60倍(95%CI=1.11-2.32),而mi R-146、mi R-149和mi R-499的多态性与肝癌危险性不相关。(3)HBV感染者mi R-196a2(CT+TT基因型)可能是增加肝细胞癌的危险性的原因,性别、年龄和酒精中毒mi R-196的多态性和肝细胞癌危险性之间可能没有相关性。结论:(1)mi R-196a2 rs11614913的TT基因型和T等位基因与肝细胞癌危险性增加有显著相关性,该两种基因型可能成为肝细胞癌的诊断的标记。(2)HBV感染显著影响mi R-196a2 rs11614913的多态性与肝细胞癌危险性之间的关系。(3)mi R-196a2 rs11614913的TT基因型和T等位基因可能是肝细胞癌患病危险性增加的标记。(4)mi R-196a2 rs11614913的多态性可能是影响肝细胞癌的发展的因素之一,特别是感染HBV的患者。第二部分Mi R-196a2rs11614913多态性与肝癌预后关系的研究目的:由实验一可以发现Mi R-196a的多态性与肝癌的发病可能相关,本部分的研究就Mi R-196a基因多态性与原发性肝癌预后相关指标之间的相关性进行分析,旨在为指导肝细胞癌化疗药物的治疗和评估患者的预后及生存时间提供可能的参考。方法:随机选取2013年9月-2016年2月123例肝细胞癌内蒙古医科大学附属医院肝细胞癌患者作为实验组。研究对象采用RT-PCR方法检测其Mi R-196a2rs11614913基因多态性;采用基因计数方法检验对象等位基因频率和基因型频率。药物治疗组:肝癌术后手术后1个月选用FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)联合治疗,全部患者均愿意在手术后接受化疗,术前后基线资料均从临床病例中获得,病人出院后每隔四周电话随访或者门诊随访,直到患者死亡或本次研究结束。对比基线资料,观察Mi R-196a2rs11614913基因多态性类型,对比Mi R-196a2rs11614913基因多态性检测情况。结果:选取123例肝癌患者中,90例(73.2%)肿瘤直径小于5cm,33例(26.8%)肿瘤直径大于5cm,47例(38.2%)显示为肿瘤TNM分期中的II期,76例(61.8%)显示为III-IV期。Mi R-196a基因型在化疗药物敏感组和不敏感组间差异有统计学意义(χ2=11.91,P=0.001)。与Mi R-196a功能基因型相比较,Mi R-196a缺陷基因型患者生存时间较长,差异具有统计学意义。Mi R-196a基因缺陷型显著降低了肝癌的病死风险,HR(95%CI)为0.49(0.25-0.96)。结论:(1)Mi R-196a2rs11614913的多态性与患者对化疗药物敏感性和生存时间相关。而与Mi R-196a2rs11614913功能型相比较,Mi R-196a2rs11614913的缺陷型基因型的肝癌患者对化疗药物更敏感。(2)Mi R-196a2rs11614913基因型患者基因型生存期短。(3)Mi R-196a2rs11614913多态性阳性的患者可以为患者制定个性化的化疗方案提供参考。
马英[3]2012年在《缺血性卒中住院时间预测因子暨与CD40-1C/T遗传多态性的研究》文中研究说明第一部分缺血性卒中入院特征预测住院时间研究背景缺血性卒中(Ischemic stroke，IS)是一种临床常见的老年性疾病，具有高致残率(60%-70%)、高复发率(约25%)和高致死率(卒中急性期第一月死亡率约13-27%，前3月死亡率约18-33%)，卒中完全康复的大约10%。缺血性卒中无论在发达国家还是发展中国家对患者和社会都是严重的经济和健康负担，如住院时间(Length of stay, LOS)延长、住院费用的增加、以及卒中所致后遗症、甚至死亡。从卫生经济学角度看，LOS是医疗服务质量的一个指标，与疾病的发病率、流行率以及与住院费用相关，但与医疗费用等并不完全相同。不同的国家或地区存在人群差异、对缺血性卒中的治疗和护理不同、医疗保险体制不同、医院类型不同、初级卫生保健制度不同、出入院制度不同、社会文化以及社会经济发展状况有差异，相同LOS由于疾病的严重程度差异可导致不同的医疗费用，同样的医疗费用根据疾病不同类型使LOS也有差异，不同医院以及对相同疾病的处理方式差异可能造成LOS和住院费用的差异。缺血性卒中的LOS的预测因子和医疗费用评价及影响因素正在其他国家或地区得到广泛研究。缺血性卒中患者LOS不仅是评估患者近期预后的重要指标，也是直接或间接决定患者长期生存的重要参数之一，对LOS的预测及影响因素的评估对患者本人、家庭及其社会都有十分重要的意义。对于医疗机构而言，准确判断患者LOS可以灵活管理床位利用率，并提高费用效率比。就国家卫生部门而言，比较相同或不同级别医院之间LOS或比较不同地区间LOS，可评估目前的医疗政策的成本效益及其决策是否恰当，目前，国内还没有缺血性卒中患者LOS与入院特征关系的研究，也没有住院费用的评估及影响因素的相关研究报道。目的探讨缺血性卒中患者LOS入院特征的预测因子，及该预测因子与缺血性卒中LOS的意义；同时，探讨缺血性卒中在不同医保类型住院费用及住院费用组成是否存在差异及意义。为目前推行疾病治疗的临床路径、以及医疗改革和对疾病更有效的防治工作提供理论和实践依据。方法通过回顾性分析国内普通三甲医院1年内连续住院的557例缺血性卒中患者入院人口学特征(年龄、性别)、医保类型(医保和NCMS)、既往史(卒中史、吸烟史、及饮酒史)、同患多病(数)/危险因素(高血压病、糖尿病、冠心病、COPD、高脂血症)、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分型、及入院时实验室检查(血常规、血脂)等参数，采用单因素分析和多因素回归分析方法上述参数与缺血性卒中患者LOS的关系。在多变量分析时，为了避免将重要的可能对LOS影响的自变量遗漏，对单变量分析时P≤0.10的所有自变量均纳入多变量回归分析。统计分析医保和NCMS缺血性卒中患者住院费用及住院费用组成(药费、诊断费、护理费、影像检查费、治疗费、实验室检查费、床位费、及非医疗费)的差异结果缺血性卒中患者LOS18.5±13.7d (中位数=16d,四分位数=8.5-23.5d)。单因素分析显示LOS与医保类型、卒中史、高血压病、CHD、糖尿病、COPD、高脂血症、同患多病数量、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分类、入院时某些实验室参数(甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、白细胞)其统计学P值<0.1，研究认为年龄与LOS有统计学意义，本研究显示(P=0.12)，故均纳入多变量回归分析；多变量回归分析发现缺血性卒中患者的医保类型、入院时卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分类、CHD、COPD、高脂血症和入院时白细胞升高可作为缺血性卒中患者LOS的预测因子(P<0.05)，尤其是缺血性卒中患者的医保类型、入院时GCS评分、入院时FIM认知评分、OCSP分类、CHD是缺血性卒中患者LOS的最强预测因子(P<0.0001)。该回归模型可解释大约30%缺血性卒中患者LOS总方差。缺血性卒中患者人均住院费用是983.0±853.0美元(中位数=812.6美元,四分位数=483.4-1167.1美元)；日均住院费用是67.0±49.9美元(中位数=51.0美元,四分位数=31.9-86.3美元)。统计分析显示缺血性卒中医保和NCMS患者在人均住院费用和日均住院费用有显著性差异(P<0.001)。医保缺血性卒中患者药费、诊断费、护理费、影像检查费、治疗费、实验室检查费、床位费的实际支出费用与NCMS患者之间有显著性统计学意义(P<0.001)，而非医疗费用(陪伴费、温度调节费、急救车费用等)的实际费用在医保和NCMS缺血性卒中患者之间没有显著性统计学意义(P=0.158)。住院费用组成百分比在医保和NCMS缺血性卒中患者之间没有显著性统计学意义(P>0.05)，住院费用组成中最大的是药费，分别占52%和56%；所占比例最小的是诊疗费，分别为3%和2%。结论缺血性卒中患者的医保种类、缺血性卒中严重程度(NIHSS评分、GCS评分、FIM运动评分及FIM认知评分)、OCSP分型、某些同患多病(冠心病、COPD和高脂血症)和入院时白细胞升高是预测LOS主要因素。缺血性卒中的医疗费用是居民比较大的负担。第二部分CD40-1C/T单核苷酸多态性与缺血性卒中遗传易感性背景缺血性卒中(Ischemic stroke，IS)是最常见的卒中类型之一，由多种遗传因素、环境因素和危险因素引起的一组迟发的、多基因相关的异质性疾病。缺血性卒中病理生理机制包括致血栓形成和致动脉粥样硬化等慢性炎症过程。缺血性卒中的环境因素最重要的是吸烟；危险因素包括年龄、高血压病、冠心病、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、镰刀形细胞病等疾病；66-74.9%的缺血性卒中可用遗传因素解释。缺血性卒中的多个遗传易感基因被鉴定，候选基因包括止血系统相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因、同型半胱氨酸基因、脂质代谢相关基因等。单个遗传易感性基因的鉴定仅能解释部分缺血性卒中病因及发病机制，更多的遗传因素和易感基因的鉴定和积累可对缺血性卒中的早期诊断和治疗做出准确的判断，提高对缺血性近期和远期预后的准确判断。CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，在多种细胞上表达，如单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞及神经细胞等，对神经细胞的发育、发展、修复和保护方面起重要作用，CD40缺乏将导致神经细胞功能失调。CD40在缺血性卒中大脑中多种炎症细胞表达升高，并与缺血性卒中损伤范围有关，说明CD40基因在缺血性卒中的发病机制中有十分重要的作用。CD40基因在疾病的遗传易感性研究大多数集中在5'-UTR的突变，CD40基因5'-UTR单核苷酸多态性(rs1883832,-1C/T)影响CD40的表达水平，文献报道一些慢性炎症疾病和自身免疫性疾病如急性冠脉综合征、乳腺癌、Graves病、COPD、淋巴瘤与CD40-1C/T多态性有关。目前还没有文献报道CD40-1C/T多态性(rs1883832)与缺血性卒中遗传易感性是否有关。目的探讨CD40-1C/T多态性(rs1883832)与缺血性卒中的遗传易感性间的关系，并分析CD40-1C/T多态性在缺血性卒中的危险因素、TOAST分型及卒中严重程度间的关系。从基因水平上明确CD40基因多态性对缺血性卒中发病的影响，为缺血性卒中分子水平的预防、诊断以及治疗研究奠定基础。方法以286例中国汉族缺血性卒中患者和336例中国汉族健康对照者为研究对象，采用PCR-RFLP和直接测序基因分型技术检测CD40-1C/T多态性(rs1883832)基因型频率和等位基因频率。组间基因型及等位基因频率比较采用卡方检验或Fisher精确检验进行统计分析，调整年龄、性别和吸烟状态后，CD40-1C/T多态性基因型与缺血性卒中风险关系采用多因素Logistic回归进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。用比值比(Odds Ratio，OR)和95%可信区间(95%Confidence Intervals,95%CI)分析基因型和等位基因相对危险度。结果对照组基因型频率分布经Hardy-Weinberg平衡检验P>0.05，说明所采用的样本具有群体代表性。CD40基因-1C/T SNP在实验组和对照组均存在CC、CT和TT三种基因型。CD40基因-1C/T SNP在对照组与缺血性卒中组C等位基因频率分别是59.08%和53.15%，T等位基因频率分别是40.92%和46.85%，缺血性卒中组T等位基因频率明显高于对照组T等位基因频率(P=0.036，OR=0.786，95%CI=0.627-0.984)。缺血性卒中组CD40基因-1CT基因型频率(68.53%)明显高于对照组-1CT基因型频率(51.49%)，统计学差异具有显著性(P=0.049, OR=1.605,95%CI=1.000-2.576)；CD40-1C/T多态性基因型与缺血性卒中风险关系通过调整年龄、性别和吸烟状态后，统计分析发现-1CT基因型与缺血性卒中仍然存在明显统计学意义(P=0.045, OR=1.658,95%CI=1.099-2.783)。而CC基因型和CC/CT基因型在缺血性卒中组和对照组与TT基因型比较，均没有发现显著性统计学差异(P>0.05)。缺血性卒中组按杂合子比较模式(TT vs CT)和纯合子比较(TT vs CC)模式进行分层分析。统计分析结果表明CD40-1C/T多态性基因型在纯合子比较模式下(TT vs CC)，卒中史与缺血性卒中的易感性有明显统计学意义(P=0.003, OR=0.153,95%CI=0.039-0.604)，杂合子比较模式(TT vs CT)则没有统计学差异(P>0.05)；CD40-1C/T多态性基因型(杂合子比较模式和纯合子比较模式)在人口学特征(年龄以中位数分组、性别)、危险因素(肥胖症、吸烟状态、高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症)、入院时卒中的严重程度(NIHSS评分)、以及TOAST分型等与缺血性卒中遗传易感性没有统计学差异(P>0.05)。结论CD40基因-1C/T单核苷酸多态性可能与缺血性卒中遗传易感性有关。
周璐[4]2017年在《单核苷酸多态性及交互作用与子痫前期遗传易感性研究》文中研究表明研究背景和目的子痫前期(Pre-eclampsia,PE)是重要的产科并发症,是导致孕产妇、围产儿死亡的主要原因之一,该病的平均发病率约为3%-5%;而且在部分发展中国家和地区PE的发病率更高,在我国的发病率约为9.4%～10.4%,据报道约42%与妊娠相关的死亡均由PE造成。长期以来,其病因和发病机理不明,除终止妊娠外尚无有效治疗方法。研究证明,PE是一种复杂的多基因疾病,不遵循普通的孟德尔遗传规律,可能受到多个易感基因的影响,而产生复杂的高阶交互作用。近年来,以遗传标记-单核苷酸多态(SNP)为基础的基因交互作用研究,在高血压、肿瘤、糖尿病等复杂疾病研究领域取得了重要成果。然而以我国汉族人群为研究对象的PE易感基因易感SNP交互作用研究尚未见报道。本研究首次系统的分析了涉及免疫适应不良及炎症、代谢及氧化应激、血栓性疾病、血管相关性蛋白及内皮细胞功能等五方面与PE相关的19个基因的27个SNP位点,探讨了这些PE易感基因易感位点在中国人群中的频率分布特点,更为重要的是本研究首次应用多因素降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)在中国人群中分析PE易感基因的交互作用。以期发现中国人群中的易感基因易感位点的交互作用,并根据最优交互模型,制定出有效的疾病预防、控制、干预措施,降低产妇的PE发病率,为妇幼保健工作保驾护航。研究对象与方法以广东深圳地区汉族妇女为研究对象,采用病例-对照的研究方案,选取从2014年7月到2015年5月期间在南方医科大学附属深圳妇幼保健院剖宫产分娩的PE患者和正常妊娠妇女共442例,PE组156例;对照组286例,为正常妊娠妇女,因产道或胎位异常、社会因素等行剖宫产术者。提取研究对象的外周血DNA,采用 SnapShot 技术检测候选基因 SNP 位点:ACErs4646994、AGTrs699 rs4762、APOErs429358 rs7412、ATIRrs5186、CTLA4rs231775、F2rs1799963、FVrs6020rs6025、IL-10rs1800896、LPLrs1800590rs268、MTHFRrs1801133、NOS3 27bp-VNTR in intron 4 rs2070744rsl 799983、SERPINE1 rs 1799889、TLR4 rs4986790rs4986791、TNF-alpha rs 1800629 rs 1799724、VEGF rs3025039、EPHX1 rs1051740、GSTP1rs1695、ERAP2rs2549782、IGF1rs5742620 的基因型。对正常对照组人群的SNP进行哈温平衡检验,不符合哈温平衡的位点不进入后续的分析。应用卡方检验比较对照组和病例组之间各SNP等位基因频率及基因型频率的分布差异,采用MDR进行多位点交互作用分析,判断在PE发病机制中可能的基因间交互作用;并采用Logistic回归分析探讨易感SNP对预测PE发病风险有无意义。结果PE组和对照组的最高收缩压、最高舒张压以及尿蛋白经统计分析,结果显示差异有统计学意义(P<0.05),与PE诊断标准相符。哈温平衡检验结果表明正常对照组的27个位点中,10个SNP位点等位基因频率不符合哈温平衡,这些SNP位点将不进入后续的统计分析。对17个SNP位点进行卡方检验,并计算比值比(OR)值和95%可信区间,结果显示TNF-alpha基因rs1800629位点在PE病例组与对照组间的基因型和等位基因频率分布有临界统计学差异(χ2=3.729,P=0.053)。GG基因型携带者增加PE患病风险(OR=1.65);TNF-alpha基因rs1 799724位点在PE病例组与对照组间的基因型和等位基因频率分布有统计学差异(χ2=7.39,P=0.0065)。CC基因型携带者降低了 PE患病风险(OR=0.57),CC基因型为保护因素;IL-10基因rs1800896位点在PE病例组与对照组间的基因型和等位基因频率分布有统计学差异(χ2=6.29,P=0.012),AA基因型携带者降低了 PE患病风险(OR=0.53);NOS3基因rs2070744位点在PE病例组与对照组间的基因型和等位基因频率分布有统计学差异(χ2=7.26,P=0.007),TT基因型携带者降低了 PE患病风险(OR=0.13);AGT基因rs4762位点在PE病例组与对照组间的基因型和等位基因频率分布有统计学差异(X2=4.693,P=0.03),CC基因型携带者增加PE患病风险(OR=1.76);另外12个SNP位点等位基因频率及基因型频率在病例组和对照组之间的分布无统计学差异。MDR交互作用分析结果显示,最佳模型包含了EPAP2(rs2549782)、GSTP1(rs1695)、AGT(rs4762)、IL-10(rs1800896)、APOE(rs7412)和 TNF-alpha(rs1800629、rs1799724)。其中训练样本准确率为0.7294;验证样本准确率为0.5853;交叉验证一致性为10/10;P=0.001。七因子组合提供了最高验证样本准确度与最大交叉验证一致性,且有统计学意义,其他各因子组合的模型均无统计学意义。Logistic回归分析显示,rs1 800896,rs1799724,rs2070744,rs4762 及 rs7412 这5 个位点在子痫前期发病风险模型中有统计学意义。结论1)中国人群PE风险遗传因素具有人种特异性2)rs1799724、rs1800896、rs2070744、rs4762 在本群体中与 PE 发病风险相关;rs1800629与PE发病风险有临界相关性3)EPAP2、GSTP1、AGT、IL-10、APOE 和 TNF-alpha 基因存在交互作用,可能对PE的发病起重要作用。4)rs1800896,rs1799724,rs2070744,rs4762 及 rs7412 这 5 个位点对建立 PE发病风险预测模型有一定价值。PE是一类复杂的多因素疾病,有较强的遗传背景,采用针对复杂疾病的多基因多位点交互作用的遗传易感性研究,将有助于阐明PE发病的遗传基础。
许育新[5]2015年在《Toll样受体4与2型糖尿病视网膜病变遗传易感性研究》文中提出目的：Toll样受体4是一类模式识别受体,能够识别细菌、病毒等微生物相关分子模式,引发自身免疫反应,能早期识别侵入体内的细菌并启动炎症反应,在炎症信号通路中起着关键的作用。许多研究表明,DR发病早期是以血-视网膜屏障损伤为核心的炎症性病变,炎性反应参与DR发病过程,并发挥重要作用。另一方面,DR的发生受多种因素的影响,哪些危险因素参与DR的致病,至今尚不完全清楚。明确这些危险因素,对DR的预防有重要作用。因此,本实验旨在探讨TLR4多态是否与中国汉族人糖尿病视网膜病变相关,并探究DR的临床危险因素。方法：收集中国汉族人2型糖尿病患者血标本236例和正常对照血标本274例,提取DNA标本,运用限制性片段长度多态性分析的方法对236例2型糖尿病和274例正常对照基因组中rs10759931、rs1927911、rs1927914基因多态位点进行基因分型。运用t检验比较患者组与正常人年龄之间是否有差异,运用卡方检验检测rs10759931、 rs1927911、rs1927914在患者与正常组之间分布是否存在差异。收集患者的临床资料,血压、血糖、血脂、生活环境等资料,进一步探讨糖尿病视网膜病变的危险因素。结果：本研究三个SNP位点的所有样本均分型成功,且三个位点的基因型分别符合哈迪温伯格平衡。rsl927914位点的TT基因型的频率分布在患者中显著降低,具有显著的统计学差异,经过多重比较的校正后亦有显著的统计学差异(Pc=0.02, OR=0.57,95%CI 0.37-0.83)。rsl927914位点C等位基因的频率在2型糖尿病患者组显著高于正常对照组(Pc=0.01,OR=1.46,95%CI 1.13-1.88)。rs1927911位点的CC基因型的频率分布在患者中显著高于正常对照组的频率,具有显著统计学差异,经过Bonferroni校正后亦有显著统计学差异(Pc=0.03,OR=1.67,95%CI1.17-2.39)。rs1927911位点C等位基因的频率在2型糖尿病患者组显著高于正常对照组(Pc=0.045,OR=1.38,95%CI 1.06-1.80)。rs10759931位点基因型和等位基因在两组之问无统计学差异。通过分析TLR4与DR之间是否存在相关性,rs1927914位点C等位基因的频率在DR组显著高于正常对照组,经过校正之后仍有统计学差异(Pc=0.018,OR=1.51,95%CI1.13-2.03)。进一步分析三个位点所组成的单倍体在两组之间的差异,未发现显著的差异。多种危险因素可能参与了DR的发生。本研究通过分层分析发现,糖尿病病程,高糖基化血红蛋白、甘油三酯和低密度脂蛋白高是糖尿病视网膜病变发生的危险因素。logistic回归分析的结果表明,糖尿病病程,高糖基化血红蛋白、低密度脂蛋白高是糖尿病视网膜病变发生的危险因素。结论：TLR4基因的rs1927914位点和rs1927911位点与中国汉族人的T2DM的遗传易感性显著相关,其中rs1927914位点与中国汉族人糖尿病视网膜病变的遗传易感性相关。在糖尿病视网膜病变的发病过程中,发病病程长、高糖基化血红蛋白和低密度脂蛋白高可能是DR发生重要的危险因素。
高知义[6]2010年在《大气细颗粒物人群暴露的健康影响及遗传易感性研究》文中提出大气细颗粒物(PM25)主要来源于石油、煤炭等化工染料的高温燃烧过程及机动车的尾气排放。当前,随着机动车数量的迅速增加以及多数化工污染企业搬离市区,机动车尾气逐渐成为影响城市空气质量的最主要污染来源之一。细颗粒物是机动车尾气中的主要有害成分,由于粒径小,比表面积大,吸附有大量有害物质如有机物多环芳烃、无机物、重金属及致病微生物等,可深入并沉积到深部肺组织,损害呼吸系统的健康,甚至可以穿过肺泡间质进入血液循环,对全身多个系统的健康造成危害。但是,我目前国尚未制定大气PM2.5的空气质量标准,不能满足改善城市空气质量及保护人群健康的需要。因此,加大对细颗粒物的相关基础性研究,为制定大气细颗粒物空气质量标准提供必要的科学资料,显得尤为重要和紧迫。鉴于此,本研究对上海市外勤交警和普通社区居民大气细颗粒的个体暴露状况及造成的健康损害进行探讨。基于城区大气细颗粒物主要来源于机动车尾气的特点,在研究中选择外勤交通警察作为细颗粒物的高暴露人群,社区居民作为细颗粒物的一般暴露人群,对两组人群的细颗粒物个体暴露情况进行为期1天的连续24h测定,比较两组人群细颗粒的个体暴露水平的差异,测定分冬季和夏季两次进行,并对研究人群的冬夏季细颗粒个体暴露水平进行比较。细颗粒物个体暴露水平的测定结果显示,冬季和夏季交警组对细颗粒暴露水平分别为115.4±46.2μg.m-3和86.8±41.4μg.m-3,居民对细颗粒暴露水平分别为74.9±40.1μg.m-3和59.7±34.3μg.m-3,交警组冬夏季个体细颗粒暴露水平均高于居民组；冬季和夏季个体细颗粒暴露水平相比较,两组人群冬季细颗粒的暴露水平均高于夏季,可能与冬季大气层结稳定,混合层高度低,大气扩散条件差,导致颗粒物在大气中累积所导致。另外,本测定结果与WHO和美国EPA PM2.5空气质量标准相比较,无论是交警组和居民组,细颗粒物的暴露水平均远高于上述标准,提示上海市大气细颗粒污染较为严重,从而会对健康产生不良影响。研究中,通过问卷详细调查了交警组和居民组的基本情况及健康自觉症状,发现交警组多种健康自觉症状如经常咳嗽、经常咳痰、咽部不适、鼻部不适、眼睛不适、视力下降、易怒及睡眠差等发生率均显著高于普通居民(P<0.05),提示交警健康受到损害,身体处于明显的亚健康状态。除此之外,本研究着重探讨了PM2.5暴露对人体心血管、呼吸系统和免疫系统的健康影响。在PM2.5对心血管系统健康影响的研究中,发现交警和居民的不正常心电图率分别为14.95%和5.94%,差异有统计学意义(P<0.05),提示交警的心脏健康可能受到影响；对于收缩压、舒张压和心率的异常发生率,交警组稍高于居民组,但两组之间差异无统计学意义；脉压差,交警组和居民组分别为41.65±8.38mmHg和38.14±6.91mmHg,交警组脉压差显著高于居民组(P<0.05)。尽管,交警组的脉压差尚不能被定义为脉压差增大,但已经超过了脉压差的正常范围(30-40 mmHg),预示心血管系统可能存在健康风险；对于心率变异性(HRV),时域指标SDNN和TV,交警组和居民组分别为46.89±14.02msec和71.48±32.78 msec,2219±1845 msec和3528±2549 msec,交警组两时域指标显著低于居民组(P<0.01)；频域指标LF、HF和LF/HF,交警和居民分别为33.02±12.42 msec2和30.61±9.59 msec2,15.73±5.92和25.43±13.02 msec2, 3.46±2.05和2.07±2.19 msec2,两组相比较,交警组HF降低,LF/HF升高,而LF两组无统计学差异(P>0.05)。在对PM2.5暴露与HRV参数相关及回归分析中,发现SDNN,HF和TV与PM2.5暴露水平呈负相关,LF/HF与PM2.5暴露水平呈正相关,LF与PM2.5暴露水平无明显相关。以上交警HRV指标的变化,提示交警组自主神经对心脏的调节能力降低,使心脏适应环境变化的能力减弱。在对免疫系统影响的研究中发现,交警组和居民组血液中WBC,NE,NE%,Ly,CD4+T/CD8+T相比较,差异无统计学意义(P>0.05),而Ly%(淋巴细胞比率),CD4+T细胞和CD8+T细胞,两组相比较差异具有统计学意义(P<0.01)；对于免疫球蛋白,交警组血清中IgM较居民组降低(P<0.05),而IgG则较居民组升高(P<0.05),IgA和IgE两组差异无统计学意义,表明机体免疫状态受到影响。对肺通气功能影响的研究中,交警组肺通气指标除PEF外,FVC、FEVl.0和FEV1.0/FVC％均比居民有所降低(P<0.05)。在肺通气指标与PM2.5暴露的相关及回归分析中发现,FVC和FEV1.0/FVC％与PM2.5暴露水平与存在负相关,PEF和FEV1.0/FVC％与PM2.5暴露水平无明显相关性。对交警按工龄分组,发现工龄是影响肺通气功能的因素之一；在PM2.5暴露致肺通气功能障碍的类型上,以限制通气功能障碍为主；表明长期暴露于高浓度PM2.5的污染环境是导致呼吸系统受损,通气功能下降的重要因素。另外,在对呼吸系统影响的研究中,还探讨了PM2.5对血清Clara细胞蛋白(CC16)和C反应蛋白(CRP)的影响。血清CC16具有抗炎、抗纤维化及活跃的增殖分化能力,参与支气管上皮损伤的修复过程,可敏感地反应气道上皮完整性,是评价呼吸道上皮屏障功能的早期敏感指标。CRP是一种典型的急性时相蛋白,参与机体许多重要的生理和病理反应,其浓度上升是炎症和组织损伤的敏感指标。本文对交警组和居民组血清中的CC16和CRP水平分别进行了测定,测定结果显示,交警组和居民组血清中CC16及CRP水平分别为10.05±5.31 ng/ml和12.64±4.53ng/ml,7.38±6.00μg/ml和5.60±4.04μg/ml,两组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。究其原因,可能是PM2.5暴露导致了呼吸道屏障功能受损,机体发生炎症反应或某种程度的损害。本研究还对PM2.5暴露致人体健康影响的效应生物标志物进行了探讨,结果发现肺通气功能指标中FVC和FEV1.0、心率变异性指标、血清CC16、CRP和免疫学指标CD4+T细胞和CD8+T,以及血清免疫球蛋IgM和IgG水平均与PM2.5暴露水平相关,且交警和居民相比,上述各指标差异有显著统计学意义,可作为PM2.5暴露致机体损伤的效应生物标志物。本文对PM2.5暴露导致上述健康问题中的遗传因素进行探讨。课题组在以前的研究中曾筛选出7种小鼠肺损伤易感基因,以此为基础,本研究通过同源基因查找,发现人体中的CXCL3、C4、C5、CP、CAP1、MAP2、NME7基因与上述小鼠的7种肺损伤易感基因属同源基因。研究中,对这7种基因进行测序,探讨其在人体PM2.5暴露影响肺通气过程中是否发挥遗传易感性作用。结果显示,MAP2基因2363位点处的G2363G基因型和C5基因3156位点处的A3156G基因型是细颗粒物致肺通气功能障碍的遗传易感性因素。对PM2.5暴露和基因的多态性在肺功能障碍发生中的交互作用进行探讨,发现MAP2基因2363位点的GG基因型和C5基因3156位点AG基因型与PM2.5暴露在肺通气功能障碍发生过程中存在交互作用。
严建军[7]2017年在《EBF1基因多态性、rs10811656与冠心病相关性研究及其机制探讨》文中研究说明第一部分中国汉族人群EBF1基因变异与冠心病的相关性研究目的:EBF1是在早期B细胞发展中表达的一个重要转录因子,早期研究显示EBF1能够调节糖尿病和中央型肥胖小鼠血糖和脂质代谢。最近,位于EBF1基因内含子区域的位点rs36071027基因变异显示和颈动脉中膜厚度具有相关性,但是这个多态性位点是否和冠心病以及其严重程度是否相关仍然不清楚。方法:本研究包括293个冠心病病例和262个健康对照。所有对象均行冠脉造影确认冠脉病变与否及程度。应用LDR的方法检测rs36071027位点的基因型,此外,冠心病患者依据冠状动脉病变支数,分为单支、双支、三支病变分为3组,以此为判断冠心病的严重性的依据。多因素Logistic回归校正常见混杂因素的影响。结果:冠心病患者rs36071027位点中TT基因型频率明显高于对照组(4.8%vs.1.5%,95%CI:1.13-10.81 P=0.029)。受试者中携带T等位基因型者患冠心病风险明显高于携带C等位基因者(additive model:95%CI:1.13-2.23,P=0.008)。在调整心血管危险因素后,相加模型和显性模型分析仍然显示rs36071027中T等位基因携带者患冠心病风险概率较C等位基因携带者(additive model:OR 1.56,95%CI 1.10-2.22,P=0.013;dominant model:OR 1.60,95%Cl 1.07-2.41,P=0.023)。此外,糖尿病和rs36071027 CT+TT基因型和冠心病病变支数具有明显相关性。结论:我们的研究表明在中国人群中EBF1基因的rs36071027位点TT基因型及T等位基因和患冠心病风险及其严重性具有明显相关性。第二部分rs10811656位点多态性与中国汉族人群冠心病遗传易感性相关性研究目的:冠心病是由遗传因素和环境因素共同作用的复杂性疾病,严重危害人类健康并成为国民经济的重大负担。全基因组关联分析(genome-wide association analysis studies,GWAS)发现9p21.3大量单核苷酸多态性(SNPs)与冠心病发病风险密切相关。本研究在此基础上,探讨中国汉族人群rs10811656位点多态性与冠心病的发病风险有无相关性。方法:本研究采用医院为基础的病例对照研究,纳入304例经冠状动脉造影确认冠心病病例,同时纳入251例冠状动脉造影结果阴性对象作为健康对照,分析rs10811656位点多态性与冠心病的发病风险的关系。多因素Logistic回归校正常见混杂因素的影响。结果:本研究发现rs10811656位点TT基因型在冠心病人群中的分布明显高于对照组(16.1%vs.10.7%),TT基因型明显增加冠心病发病风险(修正后OR:1.96,95%CI:1.09-3.505,P=0.024)。与非冠心病的对照组相比,TT基因型与稳定型冠心病发病密切相关(修正后OR:1.42,95%CI:1.06-1.90,P=0.017),但与急性冠脉综合征的发病风险无明显相关性。根据冠脉造影的结果,把冠心病病例分为单支、双支及三支病变,研究发现TT基因型与冠心病双支及三支病变有显著性相关(修正后的 OR 分别为:1.68;1.60,95%CI 分别为:1.14-2.44;1.10-2.33,P值分别为0.009;0.02)。进一步的分层分析发现TT基因型在男性组(修正后的 OR=1.82,95%CI=1.10-3.01,P=0.02)和吸烟组中(修正后的 OR=2.13;95%CI=1.06-4.26;P=0.033),明显增加患冠心病的风险。但风险基因型TT在年龄分组中未体现与冠心病发病风险的相关性。在病例组和对照组中,rs10811656位点多态性与脂代谢异常等冠心病传统的危险因素无显著性相关。结论:研究结果显示rs10811656TT基因型显著增加冠心病发病风险,TT基因型与冠心病的严重程度相关,而与急性冠脉综合征的发生风险无关,在男性及吸烟人群中,TT基因型与冠心病的遗传易感性密切相关。第三部分CDKN2A/2B基因减轻内皮细胞炎症反应的分子机制研究目的:内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生发展的始动因素,炎症反应在其中发挥了极其重要的作用。我们前期研究发现位于人9p21.3区域的rs10811656多态性位点与中国人群冠心病发病风险密切相关。CDKN2A/2B基因与9p21.3区域毗邻,是调控细胞周期的重要基因,在动脉粥样硬化进程中起重要作用。但目前为止,关于CDKN2A/2B对调控炎症反应在内皮功能损伤中的作用及机制尚不完全清楚。方法:体外培养人脐静脉内皮细胞,给予CDKN2A/2B过表达腺病毒载体处理,研究过表达CDKN2A/2B对Ox-LDL诱导的内皮细胞炎症损伤的影响及炎症反应相关MAPK信号通路的作用。在此基础上给予MAPK信号通路激活剂,明确CDKN2A/2B是否通过抑制MAPK信号通路的激活从而减轻内皮细胞炎症损伤。结果:Ox-LDL刺激可以诱导内皮细胞炎症因子TNF-α、IL-6和MCP-1的表达增加,并导致CDKN2A/2B的表达降低。过表达CDKN2A/2B可以显著抑制Ox-LDL诱导的炎症因子TNF-α、IL-6和MCP-1表达增加,并且可以抑制Ox-LDL诱导的MAPK信号通路JNK和p38蛋白的磷酸化。给予MAPK信号通路激活剂Anisomycin则可以部分阻断CDKN2A/2B过表达对Ox-LDL诱导的炎症反应的抑制作用。结论:CDKN2A/2B具有减轻内皮细胞炎症反应的作用,其分子机制可能与CDKN2A/2B抑制MAPK信号通路的激活有关。
栗华[8]2005年在《TGFβ1和血管紧张素系统基因多态性与乙肝肝硬化遗传易感性关系的相关性研究》文中认为目的:针对与宿主肝纤维化及门脉高压形成相关的血管紧张素系统基因多态性为突破口,探讨血管紧张素转化酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)、1型血管紧张素Ⅱ受体(Angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)基因多态性与乙肝肝硬化遗传易感性及临床表型的关系,以明确其是否为乙肝肝硬化易感候选基因,为筛选肝硬化易感个体,阐明乙肝肝硬化不同临床表型的实质和个体化的治疗提供依据。 方法:对72例乙型肝炎后肝硬化患者和46例健康献血者分别应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)检测ACE(Insertion/Deletion,I/D)、AT1R基因A1166C多态性,并用放射免疫法检测血浆血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)含量。按肝功能Child-Pugh分级将72例肝硬化患者分为A、B、C三组。 结果:肝硬化组血浆AngⅡ含量明显高于对照组(P<0.05),肝硬化Child-Pugh C、B组的血浆AngⅡ含量明显高于A组(P<0.05),而C组与B组的血浆AngⅡ含量无明显差异(P>0.05);肝硬化伴有腹水组和门脉高压组血浆AngⅡ含量也明显高于无腹水组和无门脉高压组,差异有显著性(P<0.05)。ACE(I/D)基因型和等位基因频率在肝硬化组与对照组无明显差异(P>0.05)。然而,肝硬化伴门脉高压组及腹水组患者ACE(I/D)Ⅱ基因型频率明显高于无门脉高压组及无腹水组(P<0.05);AT1R(A1166C)基因型和等位基因频率在对照组和肝硬化组均未检出CC纯合子。两组间无论是基因型还是等位基因均无显著性差异(P>0.05)。 结论:肝硬化患者血浆AngⅡ含量明显升高,并与肝硬化严重程度和并发症的发生密切相关;ACE(I/D)基因多态性可能与乙肝肝硬化伴门脉高压及腹水等临床表型有关;ACE(1/D)基因多态性在乙肝肝硬化的进展过
刘磊[9]2012年在《中国汉族人群ROCK2基因多态性与冠心病的遗传易感性关联研究》文中认为目的Rho/Rho激酶信号通路在在心血管疾病的病理生理中具有重要作用，该信号通路通过影响内皮细胞的功能、炎症反应以及血管平滑肌细胞的增值参与动脉粥样硬化多种进程。目前尚未有文献研究ROCK2基因多态性与冠心病的易感性关系，因此本研究在中国冠心病病例对照人群中对ROCK2基因外显子常见变异进行基因分型以明确二者之间是否具有相关性，为冠心病的筛选和防治提供理论依据。方法在48例无关个体基因组中对ROCK2外显子进行测序找出可能具有功能意义的常见变异，然后利用Taqman技术在1344例冠心病人群和1267正常对照人群进行3个所选SNP位点的基因分型。所有冠心病患者或者经冠脉造影狭窄程度超过50%确诊，或者为心梗患者，或者为经历冠脉搭桥手术。采用非条件多元logistic回归方法校正传统危险因素，分析这些位点与冠心病、高血压发生的独立相关性以及冠心病病变程度的相关性。结果1：48名无关个体ROCK2外显子测序共发现8个多态性位点，其中3个为同义突变(rs2230775, rs55839233and rs56304104)，3个位于非翻译区（rs71932930,rs73915393and rs978906），2个为错义突变（rs2230774,苏氨酸431天冬酰胺; andrs1130157,精氨酸83赖氨酸）。2：其中4个多态性位点为稀有变异（频率<5%），另外4个位点为常见变异（频率>5%）。其中rs978906与rs71932930具有强连锁关系（r2=0.91），仅rs978906纳入后续研究。3：冠心病病例对照研究中，纳入基因分型的3个SNP基因型频率以及等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡检验，在病例对照样本比较均未发现具有显著性统计学差异。4：冠心病的横断面研究中，无论是Gensini评分还是病变支数作为评估指标，3个SNP对冠心病的病变程度未发现具有显著性统计学影响。5：高血压病例对照研究中，该基因的3个多态性位点也未发现具有显著性统计学差异。结论当前样本量的病例对照人群中进行的关联研究中，并没有发现ROCK2基因外显子上的常见变异与冠心病的发生具有独立相关性，但并不排除该基因内含子上的功能性变异或者其他稀有变异对冠心病具有易感性。
林岩[10]2017年在《GPx4基因多态性与子痫前期遗传易感性的相关性研究》文中认为目的子痫前期是一种妊娠期特发的疾病,严重威胁着孕产妇和胎儿的生命安全。研究发现氧化应激在其发生发展中发挥重要的作用。谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)4是一种活性很强的抗氧化酶,其水平的下降可能与子痫前期的发病有相关性。本研究旨在探讨山东汉族女性GPx4基因rs713041位点和rs4807542位点单核苷酸多态性与子痫前期遗传易感性的关系。方法从山东汉族人群中选取1008例已确诊的子痫前期孕妇作为病例组,1386例健康足月分娩的孕妇作为对照组,运用Taq Man探针荧光定量PCR技术对两组孕妇外周血DNA进行扩增,然后对GPx4基因rs713041位点和rs4807542位点进行基因型分析以及等位基因频率分析。结果(1)GPx4基因rs713041位点的基因型和等位基因频率在病例组和对照组之间有统计学差异(基因型:χ2=12.292,p=0.002;等位基因:χ2=11.035,p=0.001,OR=1.216,95%CI 1.084–1.365)。另外,当我们把rs713041位点的病例组和对照组分别分成(CC+CT)亚组和TT亚组后,发现这两个亚组的基因型频率在病例组和对照组之间有统计学差异(χ2=11.241,p=0.001,OR=1.417,95%CI 1.155–1.738)。并且,该位点多态性可能与轻度子痫前期、重度子痫前期以及早发型子痫前期发病均有关联。(2)然而,GPx4基因rs4807542位点的基因型分布与等位基因频率在病例组和对照组之间差异无统计学意义(基因型:χ2=2.037,p=0.361;等位基因:χ2=0.346,p=0.556,OR=0.947,95%CI 0.791–1.134)。结论本研究数据表明山东汉族女性GPx4基因rs713041位点多态性可能与子痫前期遗传易感性有关联;而该基因另一位点rs4807542位点多态性可能与子痫前期遗传易感性无关联。
参考文献：
[1]. 高血压的遗传易感性及其分子基础的临床与实验研究[D]. 董艳彬. 中国协和医科大学. 1995
[2]. MicroRNA单核苷酸多态性与肝细胞癌易感性及MiR-196a2rs11614913与肝癌预后相关性研究[D]. 李心红. 重庆医科大学. 2016
[3]. 缺血性卒中住院时间预测因子暨与CD40-1C/T遗传多态性的研究[D]. 马英. 重庆医科大学. 2012
[4]. 单核苷酸多态性及交互作用与子痫前期遗传易感性研究[D]. 周璐. 南方医科大学. 2017
[5]. Toll样受体4与2型糖尿病视网膜病变遗传易感性研究[D]. 许育新. 安徽医科大学. 2015
[6]. 大气细颗粒物人群暴露的健康影响及遗传易感性研究[D]. 高知义. 复旦大学. 2010
[7]. EBF1基因多态性、rs10811656与冠心病相关性研究及其机制探讨[D]. 严建军. 南京医科大学. 2017
[8]. TGFβ1和血管紧张素系统基因多态性与乙肝肝硬化遗传易感性关系的相关性研究[D]. 栗华. 山东大学. 2005
[9]. 中国汉族人群ROCK2基因多态性与冠心病的遗传易感性关联研究[D]. 刘磊. 华中科技大学. 2012
[10]. GPx4基因多态性与子痫前期遗传易感性的相关性研究[D]. 林岩. 青岛大学. 2017
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