（兰大二院定西医院血液科 甘肃定西 743000）
【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）21-0086-03
柔红霉素（DNR）或去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（Ara-C）（DA或IDA）方案目前已是公认的AML的标准诱导化疗方案。然而诱导后的最佳巩固治疗，目前尚无定论。多项随机对照研究证实4个疗程大剂量（HD）Ara-C（3g/m2，每日2次，共3d）作为巩固治疗，患者的总体生存（OS）和无病生存（DFS）均优于400mg/m2 Ara-C和100mg/m2 Ara-C的巩固治疗组。HD-Ara-C已经成为国际上AML较为标准的一线巩固治疗方案。为探讨HD-Ara-C巩固治疗的疗效和安全性。我们回顾性分析我科使用HD-Ara-C方案作为巩固治疗的初治AML患者的安全性和长期疗效。现报道如下。
1.病例与方法
1.1 患者资料
所有患者根据细胞形态学、免疫表型分析、细胞遗传学和分子生物学检测结果，分别按照WHO 2008诊断标准以及FAB形态学诊断标准进行确诊和分型。回顾性分析了56例2014年3月至2017年3月在我院接受过至少1个疗程HD-Ara-C（3g/m2，每日2次，共3d）作为巩固方案治疗的初治非急性早幼粒细胞白血病的AML患者的临床资料。
1.2 细胞遗传学、分子生物学检测以及预后分层
按照NCCN标准对患者进行危险分组：①预后良好组：有t（8；21）或inv（16），或正常核型伴有NPM1突变阳性同时FLT3-ITD突变阴性；②预后不良组：复杂核型（≥3种克隆性核型异常），-5，5q-，-7，7q-，inv（3），t（3；3），t（6；9），t（9；22），非t（9；11）的11q23异常以及正常核型伴有FLT3-ITD突变型；③预后中等组：正常核型，+8，t（9；11），其他非上述两组染色体核型异常以及有t（8；21），inv（16）或t（16；16）伴有c-Kit突变。
1.3 治疗方案
诱导治疗：对于高白细胞患者（WBC≥100×109/L），诱导化疗前采用羟基脲降低白血病细胞负荷，在WBC＜50×109/L时进行诱导化疗。诱导化疗方案包括DA、MA、IDA或CAG方案。DA方案：DNR 30～60mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1～3天；Ara-C 100mg/m2，静脉滴注，每12h 1次，第1～7天。MA方案：米托蒽醌 10mg·m-2·d-1静脉滴注，第1～3天；Ara-C 100mg/m2，静脉滴注，每12h 1次，第1～7天。IDA方案：去甲氧柔红霉素8～10mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1～3天；Ara-C 100mg/m2，静脉滴注，每12h 1次，第1～7天。CAG方案：G-CSF 300ug/d，皮下注射，第1～14天；Ara-C 10mg/m2，皮下注射，每12h 1次，第1～14天；阿克拉霉素 10mg/L，静脉滴注，第1～10天。骨髓抑制期血红蛋白＜60g/L或出现明显贫血症状时输注悬浮红细胞，PLT＜10×109/L或出现出血倾向时输注血小板。
巩固治疗：对于诱导化疗后达到CR者，给予HD-Ara-C（3g/m2，每12h 1次，第1～3天）巩固治疗，共1～5个疗程。对具备HLA全相合造血干细胞供者的预后中等组或预后不良组建议行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
1.4 主要观察指标
记录患者OS时间以及DFS时间。观察患者巩固治疗中中性粒细胞（ANC）减少持续时间（从化疗第1日至ANC＞0.5×109/L时间）、PLT减少持续时间（从化疗第1日至PLT＞20×109/L时间）。观察患者巩固治疗中红细胞输注量和PLT输注量，以及巩固治疗中不良事件。OS时间为确诊至患者死亡或末次随访时间（失效时间）。DFS时间为从获CR至患者复发、死亡或末次随访时间。通过门诊、住院病历查阅以及电话进行随访。随访截止日期为2017年3月1日。
1.5统计学处理
应用SPSS21.0软件进行统计学分析。用Kaplan-Meier方法描述生存状态分布，采用Log-rank检验进行单因素预后生存分析，用Cox回归模型进行多因素生存分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 一般情况
56例患者中，男32例，女24例，中位年龄47（13～59）岁。 FAB分型：M0 3例（1.9%），M1 6例（0.9%），M2 25例（67.6%），M4 9例（11.1%），M5 11例（13.0%），M6 2例（5.6%）。
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2.2 预后分层
患者染色体核型分布如下：正常核型19例，复杂核型2例，存在t（8；21）4例，inv（16）2例，11例未作染色体核型分布。
本组患者中FLT3-ITD突变阳性2例，NPM突变阳性1例。总NCCN危险分层包括预后良好组9例，预后中等组34例，预后不良组13例。
2.3 诱导化疗的方案
56例患者中41例采用DNR 45～60mg·m-2·d-1的DA方案，2例患者采用IDA方案，2例采用MA方案，11例采用CAG方案。
2.4 巩固治疗及治疗安全性
56例患者共进行HD-Arc-C巩固治疗181个疗程，中位2（1～4）个疗程。其中仅进行1个疗程8例，2个疗程21例，3个疗程8例，4个疗程19例。移植方面，总共有2例（3.57%）患者接受了造血干细胞移植。
巩固化疗期间共发生各类感染101次，感染包括8例（14.3%）临床诊断真菌感染，1例乙肝病毒再活化以及3例细菌感染所致的感染性休克。特殊感染部位包括2例肛周脓肿，1例胆囊炎，1例皮肤软组织感染。5例（8.9%）发生出血事件，包括皮肤黏膜出血5例，阴道出血1例。共2例（3.6%）患者在巩固治疗期间出现治疗相关死亡，均为感染性休克。无一例患者发生神经系统并发症。
患者的中位ANC减少持续时间为16（9～23）d，中位PLT减少持续时间为15（9～21）d。中位输注RBC和PLT量分别为1单位和1个治疗量。
2.5 长期疗效与生存
截止末次随访时，中位随访了31（6～42）个月。有7例（12.5%）患者失访。22例患者（39.2%）出现疾病复发。20例（35.7%）患者死亡，其中5例死于巩固化疗中的感染性休克，3例死于allo-HSCT相关并发症，其他患者均死于白血病并进展。29例（51.7%）患者存活。中位DFS时间为21个月，
对56例患者进行影响DFS的单因素分析发现：巩固治疗接受＞1个疗程HD-Ara-C治疗患者中位DFS时间明显长于仅接受1个HD-Ara-C治疗患者（24个月对10个月，P=0.042）；预后不良组中位DFS时间明显低于预后中等组与预后良好组（分别为7个月、32个月、未达到，P＜0.001），而预后良好组与预后中等组之间差异无统计学意义；而FLT3-ITD突变阳性患者的中位DFS时间短于野生型患者（10个月对37个月，P=0.003）。
而影响OS的单因素分析中，巩固治疗接受＞1个疗程HD-Ara-C治疗患者中位OS时间明显长于仅接受1个HD-Ara-C治疗患者（未达到对17个月，P=0.004）；预后不良组中位OS时间显著低于预后中等组与预后良好组（分别为11月、未达到、未达到、P＜0.001），而预后中等组与预后良好组间差异无统计学意义；FLT3-ITD突变阳性患者的中位OS时间短于野生型患者（15个月对未达到，P=0.019）。
3.讨论
如何提高AML患者OS一直是血液工作者研究的重点，那么AML获得缓解后如何进行巩固治疗显得非常重要。Ara-C被认为是AML治疗中的重要药物之一，一般使用100-200mg/m2,共用7～10d，被称为标准剂量。然而具有划时代一样的CALGB-8528研究中，证实4个疗程HD-Ara-C作为巩固治疗，患者的OS及DFS均优于400mg/m2 Ara-C和100mg/m2 Ara-C的巩固治疗组。目前NCCN指南对于年轻初治预后良好组以及预后中等组AML患者仍推荐HD-Ara-C作为巩固治疗方案。因此HD-Ara-C成为国际上AML较为标准的一线巩固治疗方案。我国学者发现含HD-Ara-C的方案巩固治疗伴有t（8；21）的AML-M2患者预后较正常核型患者好。但对于单纯使用HD-Ara-C作为AML巩固治疗方案的大宗研究数据较少。
本研究回顾性分析了56例接受HD-Ara-C作为巩固治疗的患者的疗效以及安全性。人组患者的最大年龄为59岁。结果表明在总共181个疗程的巩固治疗中，主要治疗相关不良反应为感染，但仅8例（4.41%）出现严重感染性休克，其中2例出现治疗相关死亡。巩固治疗期间的感染、出血等并发症发生率、中位ANC减少持续时间和中位PLT减少持续时间均与我也历史数据相当。而本研究中无一例患者出现神经系统不良反应，同时无3级以上脏器不良反应发生。因此HD-Ara-C作为巩固治疗的安全性较好，甚至在一些体能状态良好的老年患者中也可安全使用。
遗传学和分子生物学异常是AML主要的预后分层依据，如FLT3-ITD突变是染色体核型正常患者的独立预后不良因素。HD-Ara-C可能是预后中等组患者明显获益。而预后不良组以及FLT3突变患者的DFS和OS均明显差于非预后不良组和FLT3野生型患者，提示分子遗传学明确高危患者，尤其是FLT3突变患者，常规巩固化疗可能不能获益，应寻求更加积极的治疗手段，如allo-HSCT等。使用2个疗程以上HD-Ara-C巩固治疗患者的DFS、OS均明显优于仅巩固治疗1个疗程患者，目前NCCN推荐对于初治AML患者应进行3～4个疗程HD-Ara-C巩固治疗。本研究也证实。
本研究结果证实，至少使用两个疗程的HD-Ara-C巩固治疗对于危险度预后良好组和预后中等组的AML患者疗效较好，并不明显增加不良反应。体能状态好、可以耐受大剂量化疗的老年患者也可从HD-Ara-C的巩固治疗中获益。
论文作者:李宝林,杜桂贤,张彩霞,张芳,苟朝辉,王璐,张琼
论文发表刊物:《心理医生》2017年21期
论文发表时间:2017/9/5
标签：患者论文; 核型论文; 疗程论文; 突变论文; 方案论文; 个月论文; 诱导论文; 《心理医生》2017年21期论文;