右江民族医学院附属医院， 广西 百色 533000
摘 要：瘤组织的增殖失控、瘤细胞的分化异常、瘤细胞具有侵袭和转移能力是恶性肿瘤最基本的生物学特性,而侵袭和转移又是恶性肿瘤细胞威胁患者健康乃至生命的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程,涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜,避开机体免疫反应,穿过血管和淋巴管进入新组织实质,肿瘤血管形成,而后形成转移灶等一系列表型的改变。当大部分肿瘤患者确诊时,可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移,只是由于病灶太小而不能检测到。在这种情况下,只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。Steeg等认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。而肿瘤微血管形成在肿瘤转移过程中所起的作用越来越受到人们的重视。
关键词：恶性肿瘤；肿瘤转移；血管形成
1 肿瘤血管新生的提诞生
早在1863年Virchow就注意到恶性肿瘤组织中血管数目增多、发生卷曲和扩张并集中于肿瘤边缘的现象。1945年Algire提出了“肿瘤血管生成”或“血管新生化”概念。但一般认为,对血管生成重要性的认识,特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点,始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
2 肿瘤微血管的结构及功能特点
新生血管分布于肿瘤生长活跃的间质中,恶性肿瘤中血管床的重大结构特点就是从口径较细小,较均一的毛细血管床变为扩张、窦状不成熟的血管,而且数目众多,分支紊乱,管腔不规则,具有丰富的动静脉结合枝。内皮细胞为多层,血管有大量的桥和间隙,还存在细胞内和跨细胞的孔,缺乏完整的基底膜,使得血管的通透性相对失控。肿瘤组织内新生血管网总长度随肿瘤体积的增大呈现幂级扩大,供应肿瘤的初始血压也呈幂级升高,肿瘤的血供由弥散状态变为灌注状态,导致肿瘤血供丰富。 Tie受体血管生成素受体Tie属于酪氨酸激酶家族成员，可分为Tie-l和Tie-2两个亚型。Tie-1首先在人慢性骨髓细胞白血病K562细胞株中分离出，主要与毛细血管的液体交换和血管对血流动力学作用的应答有关，目前尚未发现和Tie-1结合的配体，Tie-2是Ang的受体，主要表达在胚胎时期血管内皮细胞及成年动物的肺血管及卵泡、创口肉芽组织等血管生成活跃的血管内皮细胞，与Ang结合磷酸化后起作用。参与调节内皮细胞募集周围基质细胞的能力以及维持血管完整性。由于肿瘤血管的结构特点,使肿瘤的新生血管较成熟血管更具有渗透性,肿瘤细胞更易进入血流。故此肿瘤新生血管的增多增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会。此外,新血管内皮细胞分泌的降解酶,可使肿瘤细胞逃逸入血,增大肿瘤转移的机会。研究发现,在某些肿瘤(黑色素细胞瘤、肺泡癌等)中新生血管壁往往由肿瘤细胞和内皮细胞共同组成,甚至由肿瘤细胞围成一个中空的腔而模拟成血管,这也可能是某些抗肿瘤血管新生治疗失败的原因之一。
3 血管生成素在血管生成中的作用
Ang-1在血管新生中的作用：Ang-l主要由血管旁支持细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近在内皮细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，引起其受体磷酸化，维系内皮细胞的存活及促进细胞间的稳定。主要作用有①抗血管内皮细胞凋亡②内皮细胞趋化作用③降低血管的通透性④调控血管成熟，维持血管稳定。Ang-2在血管新生中的作用：Ang-2是Ang-1的天然的内源性拮抗剂。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Ang-2仅限于有活动性血管重塑的组织，主要在血管内皮细胞合成，通过自分泌作用，与自身细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，但不引起Tie-2受体自体磷酸化，从而抑制Tie-2受体信号转导，内皮细胞不能招募四周支持细胞，使血管处于一种不稳定状态。Ang-2可以通过以下方式影响血管结构和功能：①拮抗Ang-1的作用，破坏血管的稳定性②增加内皮细胞对VEGF的敏感性③促进细胞迁移能力④刺激内皮细胞生芽，形成索状血管结构⑤促进细胞通透性增加。Ang-2对血管生成的影响与局部的微环境有关，当VEGF等促血管生成因子存在时，Ang-2竞争性抑制Ang-1引起的Tie-2受体磷酸化，促进新血管形成和血管重建，当局部缺乏这些因子时Ang-2则通过抑制Ang-1诱导Tie-2受体磷酸化而导致内皮细胞凋亡和血管消退。
4 肿瘤新生血管形成与转移
肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象,使其比成熟血管更易让肿瘤细胞进入血液:内皮细胞分泌的胶原酶和纤维蛋白溶酶原激活物(PA)加强了毛细血管突起部的浸润趋向行为,同时还促进肿瘤细胞进入新生的血管内。另外,在肿瘤细胞对邻近淋巴管的浸润或随血流经淋巴管-静脉连接处而发生淋巴道转移方面,肿瘤血管形成对这一过程的作用在于促进肿瘤体积的增大,加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴道的密切接触;或者增加淋巴-静脉连接的数量使更多的血管内微转移细胞团进入淋巴系统。原发肿瘤中大量具有促血管生成的肿瘤细胞不断向血流中播散,到达靶器官部位后仍具备促血管生成的能力;肿瘤的异质性又使某些肿瘤细胞产生促血管生成的生物学行为,更有利于转移瘤的形成。
5 VEGF与肿瘤微血管形成
能促进肿瘤血管新生和生长的因子很多,到目前为止已知的有10余种,其中最重要的是VEGF。VEGF的生物学功能主要有:①促进血管形成的功能；②增加血管通透性;③作用于不同来源的内皮细胞使其形状改变并刺激增殖;④刺激单核细胞及成骨细胞的迁移;⑤诱导蛋白水解酶、组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞表达,激活第Ⅷ因子从内皮细胞释放,改变细胞外基质,介导内皮细胞迁移和浸润,利于血管形成。
6 抗肿瘤血管新生的研究
与以抗肿瘤细胞为靶细胞的传统治疗相比,抗肿瘤血管疗法具有明显的优点:药物容易到达靶细胞;血管内皮细胞不易产生耐药性;该治疗特异性高,毒副作用少,可长期用药。因此,抗肿瘤的血管形成已成为现代肿瘤治疗学研究的热点。根据主要作用机理不同,肿瘤血管抑制剂可分为如下几类:抑制血管内皮细胞活化类药物;抑制血管内皮细胞增殖与定向迁移类药物;抑制基底膜或细胞外基质降解类药物;基质金属蛋白酶抑制剂;封闭整合素功能类药物。
总结：
研究表明，癌基因以及抑癌基因和血管生长因子的表达以及微血管的密度直接相关，形式肿瘤血管生成受癌细胞基因水平的调控，而肿瘤获得血管生成能力从无血管进入血管器进行生长、清润、转移的关键一步，研究影响肿瘤血管生长的癌基因，有助于解开肿瘤血管生成的机制，为预防和治疗肿瘤提供了新的研究的方向。
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论文作者:李金桂
论文发表刊物:《中国医学人文》2017年第4期
论文发表时间:2017/7/18
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