周红 张波
（广西壮族自治区妇幼保健院生殖中心 广西 南宁 530003）
【摘要】 卵巢高反应人群在体外受精中，可以选用温和刺激、延迟启动的GnRH拮抗剂灵活的用药方案，既可以获得与GnRH激动剂长方案一样的临床治疗效果，并有效控制中重度卵巢过度刺激综合征的发生。当GnRH拮抗剂方案中使用GnRH激动剂激发排卵后，全胚胎冷冻保存予期待复苏周期移植，也可以获得满意的临床妊娠率。
【关键词】 GnRH拮抗剂；体外受精；卵巢高反应；卵巢过度刺激综合征
【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）19-0382-03
控制性促排卵治疗是人类辅助生殖技术中为获取一定数目的优质卵母细胞采取的治疗手段，卵巢对促性腺激素反应性与体外受精助孕的结局相关。按照卵巢反应性大致可以将患者分为卵巢低反应[1]、卵巢正常反应、卵巢高反应人群[2,3]。卵巢高反应是指卵巢对促性腺激素（Gn）刺激异常敏感，发生多卵泡发育，以获卵数＞15枚或雌二醇（E2）峰值＞11,010 pmol/L（3,000 pg/ml）为标准。临床上卵巢高反应人群主要包括年轻、体型瘦小、体重指数（Body Mass Index，BMI）低、基础窦卵泡数多，特别是多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）患者为代表的一类人群[4]，这类人群发生中重度卵巢过度刺激综合征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的风险较高，且其高雌激素水平可能影响胚胎质量及子宫内膜容受性。因此，对于卵巢高反应人群，如何既获得有效的卵子数及胚胎数，又能有稳定的临床妊娠率并降低并发症是促排卵的关注点。
从二十世纪九十年代以后，促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）应用于控制性促排卵治疗，通过与垂体促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone,GnRH）受体结合，使其不发挥生物学活性，从而阻断内源性GnRH作用，迅速降低血清中促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平而达到预防内源性LH峰的作用。本文就GnRH拮抗剂方案的在卵巢高反应患者中的临床应用做综述。
1.GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂降调节方案对比
基于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）的降调节方案是体外受精中较为经典使用的控制性促排卵方案，主要通过竞争性地结合垂体GnRH受体，阻断下丘脑内源性GnRH的作用，造成垂体脱敏，有效抑制内源性LH峰的发生，同时卵泡的发育完全依赖于外源性Gn的作用，使获取同步发育的一簇卵泡成为可能，显著提高了卵子质量和临床妊娠率。但是，对于卵巢高反应人群，大批同步化卵泡发育，必然引起OHSS风险增加，为降低OHSS风险，常常通过使用降低Gn启动剂量[5]、停止使用Gn一至数天的Coasting疗法[6]、取消移植全胚冷冻、提前注射HCG并取卵的限制性促排卵方案（LOS）[7]，等，实际上仍无法完全避免OHSS发生。
GnRH拮抗剂方案临床应用以后，先后有多项临床研究与GnRH激动剂降调节长方案做对比，均提示GnRH拮抗剂方案在缩短治疗疗程、降低Gn剂量上具有优势[8,9]。Rinaldi L等的一项前瞻、开放性、随机研究显示[10]，对于卵巢高反应人群，GnRH拮抗剂的微刺激方案与GnRH激动剂长方案相比，获卵数、受精率相当，胚胎种植率、临床妊娠率、活产率更高（21.5% vs 14.5%，37.7% vs 23.4%，32.8% vs 20.1%，P＜0.05）,且不增加OHSS风险。肖劲松等[11]纳入6个RCT研究的系统性评价显示，GnRH拮抗剂方案具有Gn刺激天数显著短于GnRH激动剂标准的长方案，且Gn用量较少，而临床妊娠率、流产率均无明显差异，由于该研究中纳入标准为卵巢正常反应人群，故GnRH拮抗剂方案的OHSS发生率较低，但未显示明显差异。
针对卵巢高反应、多囊卵巢综合征人群的研究显示[12]，相对于GnRH激动剂方案，GnRH拮抗剂方案可以明显降低中重度OHSS的发生率（27.6% vs 11.5%，P＜0.001），明显降低由OHSS 导致的周期取消率（56.3% vs 32.2%，P＜0.001），且HCG日血清E2水平较低（4322.4 vs 2538pg/ml，P＜0.001），且临床妊娠率无明显差异。另一针对2002年到2013年的9个前瞻性随机试验的荟萃分析文章中[13]，拮抗剂方案与激动剂长方案对比，临床妊娠率、继续妊娠率无统计学差异，而明显减少中重度OHSS发生率（OR：1.56,95% CI:0.29-8.51）。近年来越来越多的针对PCOS患者的研究结果也得到类似的结果[14,15]。另一个Meta分析结果，GnRH拮抗剂方案较GnRH激动剂方案比较，其中重度OHSS发生风险明显降低（约降低40%左右）[16]。
对于卵巢高反应人群，人们越来越接受GnRH拮抗剂方案，其无“flare-up”效应，Gn的用量更少，促排卵时间短，且与激动剂长方案相比，对抑制内源性LH峰的作用相当。一项对68个国家262个中心的网络调查显示[17]，对于PCOS患者体外受精的首选促排卵方案，46%选择GnRH拮抗剂方案，51%选择GnRH激动剂长方案。
2.卵巢高反应人群使用GnRH拮抗剂灵活方案更适宜
GnRH拮抗剂方案常见包括固定方案和灵活方案。使用Gn促排卵于月经周期第2～3天开始，固定方案者是固定于Gn使用后第5～6天（卵泡中后期）开始使用GnRH拮抗剂，便于患者的管理；而灵活方案于Gn使用后4～8天观察，根据卵泡发育情况、性激素水平决定是否开始使用GnRH拮抗剂，一般在优势卵泡直径在12～14mm和血清E2＞1100 pmol/l起使用，有利于不同卵巢反应性患者的个体化治疗。另还有作者提出于月经周期中期(即中卵泡期到晚卵泡期) 一次性使用GnRH拮抗剂0.75mg的用法，在最可能发生LH提前升高的时段应用，效果与上两种方案相当，但如果GnRH拮抗剂使用后第3天主导卵泡还未达到注射HCG的标准，则还是应每天给予GnRH拮抗剂0.25 mg注射以维持其继续作用[18]。
相关的RCT研究[19]，灵活的GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案相比有类似的持续妊娠率（51% vs 47%），低OHSS发病率，较低的Gn刺激量及较短的刺激时间。GnRH拮抗剂灵活方案可能是PCOS患者IVF助孕的较好方案。
3.GnRH拮抗剂方案中Gn延后启动、减少Gn剂量有利于降低OHSS风险
卵泡早期募集依赖于外源性FSH的直接作用，GnRH拮抗剂方案不经过垂体降调节，卵泡发育均一性必然会受影响，而对于卵巢高反应人群，卵泡发育的不均一性必将使最终发育成熟的优势卵泡簇总数下降，既可以获得一定的目标卵泡数，又可以预防卵巢过度反应，降低血清E2水平，最终降低OHSS的风险，提高子宫内膜容受性，此时，后期添加的GnRH拮抗剂作用很直接，目的就是降低内源性LH峰。
对于GnRH拮抗剂方案Gn启动时间的研究显示[20]，同等剂量Gn启动，GnRH拮抗剂方案于月经周期第2天启动与月经第5天启动对比，由于卵泡发育不同步，第5天开始启动的周期因募集的卵泡少而取消周期的发生率明显高于月经第2天启动、GnRH激动剂长方案周期（获卵率分别为63%、73%、84%，P=0.02），而获得优质胚胎率则相反（61%、37%、29%，P=0.008），每取卵周期移植率（90%、71%、68%，P=0.04），三组中临床妊娠率无统计学差异。因此对于卵巢高反应人群，GnRH拮抗剂采取温和刺激、Gn延迟启动，可以减少总卵泡数目，而且不影响胚胎质量及最终临床妊娠率，有利于降低OHSS风险。Casano S等对非PCO的卵巢高反应人群的随机对照研究中[21]，GnRH拮抗剂温和刺激方案和低剂量Gn的GnRH激动剂长方案一样，不仅仅可以获得有效的临床妊娠率和累积妊娠率，并有效降低卵巢过度刺激综合征风险。
卵巢刺激和与此伴随的高雌激素水平对胚胎的种植和发育有着潜在的负面影响，对胚胎的染色体结构也有不良影响[22]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆温和Gn刺激对于卵巢高反应人群降低中重度OHSS风险是有效地[10,23]。
4.GnRH拮抗剂方案使用GnRH激动剂扳机问题
卵巢高反应人群，尤其是PCOS患者中使用拮抗剂方案，不仅通过避免卵泡募集期募集过多的卵泡而降低OHSS的发生率，同时，循证医学证据提示[24,25]，由于没有使用垂体降调节，拮抗剂方案中可以应用GnRH激动剂替代HCG激发卵母细胞最终成熟，可以显著降低中重度OHSS的发生率。
但相关研究发现[26]，使用GnRH激动剂诱发卵母细胞成熟导致的黄体功能不足对内膜容受性会造成不良影响，致使新鲜移植周期单纯补充雌孕激素、添加少量HCG等仍不足以弥补其黄体功能，新鲜周期临床妊娠率明显降低，但冷冻周期胚胎移植则不受影响。因此，建议GnRH激动剂诱发排卵仅用于有OHSS高风险的人群，并倾向于全胚冷冻待冻融周期移植。回顾以往15年文献显示[27]，尽管使用GnRH激动剂激发排卵，可以有效控制中重度OHSS的发生，但其存在快速、不可逆的融黄体效应，因此对于卵巢高反应人群，如拮抗剂方案中选用GnRH激动剂诱发排卵，建议行玻璃化冷冻胚胎以期待复苏周期移植，可以避免OHSS发生，而其临床结局不受影响[28]。
综上所述，GnRH拮抗剂方案具有灵活、高效、即时降低内源性LH峰的作用，对于卵巢高反应人群，延迟Gn启动时间，减少Gn使用剂量，并灵活应用GnRH拮抗剂可以获得与常规GnRH激动剂降调节长方案相似的临床妊娠率，而中重度OHSS风险明显降低，并且具有疗程短、患者舒适度较好的益处，有较理想的临床应用前景。
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论文作者:周红,张波
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第19期供稿
论文发表时间:2015/8/26
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