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【摘 要】碘难治性甲状腺癌是目前临床诊疗的难点与热点，目前国际指南中推荐的靶向治疗药物仅有索拉非尼及乐伐替尼。该研究报告具有我国自主知识产权的靶向药物甲磺酸阿帕替尼治疗进展性碘RAIR-DTC8周后的短期疗效及安全性。
【关键词】阿帕替尼；酪氨酸激酶抑制剂；碘难治性甲状腺癌
甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，以发病率逐年增高而引起全球性关注。起源于甲状腺滤泡上皮的分化型甲状腺癌占甲状腺癌的95%以上。多数DTC患者经过规范化的手术治疗，选择性治疗及甲状腺刺激激素抑制治疗后预后良好。然而，有1%~23%的DTC患者会出现远处转移，其中30%的患者会进展为碘难治性甲状腺癌，其10年生存率不足10%，故RAIR-DTC的后续诊治成为临床焦点。RAIR-DTC的发生机制涉及多种基因突变及信号通路的异常激活，如Braf、TERT等，针对不同靶点的酪氨酸激酶抑制剂相继问世。我们前期采用反映肿瘤新生血管生成的整合素受体（99mTc-RGD）单光子发射型计算机断层显像的研究提示，RAIR-DTC病灶肿瘤新生血管生成活跃。有研究报道，甲状腺癌组织中血管内皮生长因子表达较正常甲状腺组织高。这些结果为采用抗血管生成靶向药物在RAIR-DTC的应用提供了分子影像学依据。甲磺酸阿帕替尼片作为具有我国自主知识产权的小分子TKI，主要作用于参与调控肿瘤新生血管生成的血管内皮生长因子受体并在前期的研究中已证实其治疗胃癌的有效性。目前，有关阿帕替尼在甲状腺癌治疗中的应用尚未见报道，故本单臂前瞻性研究旨在探索甲磺酸阿帕替尼治疗进展性RAIR-DTC的短期疗效及安全性。
1 资料和方法
1.1 临床资料
1.1.1 入组标准
⑴年龄：大于等于18岁，性别不限。⑵局部晚期或转移性DTC，至少有1个经治疗的可测量病灶，计算机断层显像扫描长径大于等于10mm，符合实体瘤疗效评价标准1.1的要求，包括：完全缓解、部分缓解、病情稳定、疾病控制率和客观缓解率等。⑶在入选之前14个月内出现疾病进展。⑷放射性碘难治（满足下述条件之一）：①靶病灶在放射性碘治疗中完全丧失摄碘能力；②患者12个月内接受单次放射碘治疗（大于等于3.7GBq）且靶病灶疾病进展；③患者每两次放射性碘治疗时间间隔小于12个月，剂量大于等于3.7GBq，至少有1次碘治疗后超过12个月疾病进展；④累计接受放射性碘治疗剂量大于等于22.2GBq（大于等于600mCi）。
1.2治疗方案
阿帕替尼750mg，每天1次，口服。每4周定义为1个治疗周期。每个治疗周期允许停药不大于2次，累计不超过14d。允许下调1次剂量至500mg，但不允许上调剂量。患者持续给药直至病情进展或不能耐受药物引起的不良事件（adverseevent，AE）。1.4 疗效监测所有患者均于入组时检测Tg水平及靶病灶CT。并于治疗随访中每两周复查Tg及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TgAb），并计算Tg同比下降率，定义为：（Tg-Tg基线）/Tg基线；每个治疗周期复查CT，以监测靶病灶变化，并计算病灶同比缩小率，定义为：（TL-TL基线）/TL基线。
2 结果
2.1 有效性
2.1.1 血清学评估
10例患者中8例患者Tg水平可用于评估，另2例患者，因1例TgAb大于4000U/mL影响了Tg的检测，1例Tg过低（0.43ng/mL）未纳入评价。75%（6/8）的患者治疗2周后Tg即开始下降，较基线平均同比下降21%；治疗8周后8例患者Tg水平均出现下降，同比下降达68%。随访中有4例患者因3级AE暂停服药后出现Tg一过性升高，恢复服药治疗后Tg水平又出现下降。
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2.1.2 基于RECIST1.1评估标准18个TL的基线直径均值为21.6mm，经过4周治疗后TL即开始缩小，直径均值为14.8mm，治疗8周后TL直径均值为12.4mm，相较于基线，平均同比下降分别达33.9%和40.0%。在治疗8周结束后，9例患者（9/10，90%）达部分缓解，1例患者（1/10，10%）为病情稳定。疾病控制率为100%，客观缓解率为90%。
3 讨论
鉴于RAIR-DTC预后很差，10年生存率不足10%，故其诊治已成为临床工作中的难点与热点。近年来，随着对甲状腺癌分子机制的深入研究，多种TKI不断问世，并已经临床试验证实可不同程度地延长RAIR-DTC患者的无进展生存期。美国食品药品监督管理局相继批准索拉非尼及乐伐替尼用于治疗RAIR-DTC，其中乐伐替尼获得的PR率在目前经FDA批准药物中最高，为64.7%。甲磺酸阿帕替尼作为一种新型的小分子TKI，作用于VEGFR。VEGF及VEGFR在新生血管生成中起重要调节作用。VEFGR包括3种膜受体，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2在很多肿瘤的血管生成中起重要作用。阿帕替尼可以高选择性地阻断VEGFR-2及其下游信号通路，从而抑制血管内皮细胞的增殖及迁移，以达到抑制肿瘤的效果。本研究在治疗8周后即观察到90%的入组患者达到了部分缓解，疾病控制率达100%，明显优于索拉非尼、乐伐替尼等靶向药物在RAIR-DTC中的客观反应率和疾病控制率。获得该快速疗效的具体机制尚不明确，推测这可能直接或间接与多种机制相关，如该药物可高选择性阻断VEGFR-2及其下游信号通路，同时体外研究亦显示，阿帕替尼具有较目前经FDA批准用于RAIR-DTC并获得最佳疗效的乐伐替尼更低的半抑制浓度（IC50：1nmol/Lvs4nmol/L）。虽然观察期尚短，但这一结果初步提示，甲磺酸阿帕替尼有望成为RAIR-DTC治疗中第一个具有我国自主知识产权的药物，相较于进口药物高昂的价格，其低廉的价格、明确的疗效将更易成为我国RAIR-DTC患者的挽救治疗手段，并为局部晚期复发性RAIR-DTC的术前辅助治疗提供了新的可能。
不同于以往的临床试验在TKI治疗后至少2个月才开始观察治疗疗效，本研究首次在2周及4周后即从血清学及影像学两方面来监测药物治疗后的早期反应，旨在早期明确疗效、及时终止不必要的TKI治疗及其所伴随的药物不良反应。Tg是DTC术后、131I治疗后灵敏的监测肿瘤复发及转移的血清学指标。本研究发现，经TKI治疗２周后，75%的患者即出现Tg水平的明显下降，提示Tg可作为辅助早期预测TKI治疗疗效的灵敏血清学指标。在随访过程中，4例患者曾在因3级AE导致的停药过程中出现了Tg水平一过性增高，恢复阿帕替尼治疗后Tg又呈下降趋势，这提示阿帕替尼可快速作用于RAIR-DTC病灶干预Tg的合成与分泌，停药可能导致病情反弹。经过4周阿帕替尼治疗后，RECIST1.1评估即显示靶病灶出现明显缩小，直径均值为14.8mm，平均同比下降33.9%，达到部分缓解，这一早期评估结果提示，以往临床研究中所采用的至少2个月后的RECIST1.1评估有可能错过对患者早期疗效的监测，不利于病情的及时评估，或及时终止价格昂贵并具AE的不必要靶向治疗。在随访期间，我们亦密切观察并记录了阿帕替尼所有常见的AE，包括HFSR、高血压、蛋白尿、中性粒细胞减少、血小板减少、低钙血症、咽喉疼痛、吞咽困难及腹泻。其中HFSR最为常见，出现于90%的患者，部分患者曾因3级以上的AE中断服药，并于中断服药后1周左右降至1级。由于尿素霜、降压药物、钙剂、维生素D和蒙脱石散等可以改善HFSR、高血压、低钙血症和腹泻等AE，这提示我们可以通过辅助使用降压药物、尿素霜等对症治疗措施在患者治疗获益的同时，预防或及时改善药物给患者带来的AE。此外，在阿帕替尼治疗期间应密切关注并及时对症处理其AE。在观察期内所有患者均未出现与药物相关的SAE，显示阿帕替尼在RAIR-DTC治疗中具有耐受性和安全性。
综上，本单臂前瞻性研究初步提示，甲磺酸阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC，且在8周治疗中从血清学及结构影像学角度证实其快速有效，客观缓解率高。早期血清Tg监测可辅助预测治疗反应，4周的RECIST评估可用于及时了解治疗反应，及时终止不必要且具AE的靶向治疗。鉴于目前入组例数较少，疗效观察时间较短，尚需扩大样本量，其长期疗效及AE仍在进一步观察中。
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论文作者:邵新宇1,崔瑞娥2
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2017年2月第4期
论文发表时间:2017/5/5
标签：患者论文; 疗效论文; 病灶论文; 药物论文; 靶向论文; 肿瘤论文; 基线论文; 《中国医学人文》(学术版)2017年2月第4期论文;