摘要：近年来，我国的制药企业有了很大进展，药品生产也越来越受到重视。通过在制药企业里进行药品生产偏差管理的实践，从遇到的实际问题入手提出偏差管理存在的问题，以及在管理理念上需要提高偏差管理认识，建立符合企业实际情况和科学的偏差管理程序，加强偏差管理现场培训及跟进处理，让偏差能够得到及时报告、调查和处理，通过偏差管理不断加深对工艺过程的理解和管控，防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生。
关键词：药品；生产；GMP；偏差管理
引言
为了更好对药品质量进行监督管理，对影响药品质量的药事管理活动进行有效监管，国家药品监督管理部门按照《中华人民共和国药品管理法》有关条款具体规定，制定了一系列药品质量管理规范对药品进行监管，主要包括《药品生产质量管理规范》（GMP）《药品经营质量管理规范》（GSP）《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）《药物临床试验质量管理规范》（GCP）《中药材生产质量管理规范》（GAP）。
1我国制药企业质量管理体系现状分析
1）国家法规层面上制药工业相关质量管理法规建设不到位。相关法律法规的建设目前还十分的简陋，没有完善的法规体系作支撑。无相关制药企业的质量管理体系指南指导药品生产企业质量管理体系的建立和运行。2）许多药品生产企业最高管理者把获得GMP证书作为企业经营的唯一目的，对建立一个有效运行质量管理体系的重大意义认识不足。3）按GMP条款建立的质量管理机构在合法性和完整性近乎完美，但实际各层次的质量管理人员大多局限于自己的工作范畴，质量保证（QA）和质量控制（QC）之间缺乏有机联系和信息交流，也没有有效解决问题的途径，易存在质量管理的疏漏。质量管理体系运行机制不健全，难以有效运行。4）质量管理体系中质量保证（QA）和质量控制（QC）管理人员和工作人员专业素质参差不齐。质量监督和检验工作多流于形式。部分QA不懂或不了解生产工艺流程，生产记录数据有明显错误，也无法及时发现和纠正；不熟悉药政法规，对违法违规行为也无法及时制止，也起不到监督作用。
2偏差调查
这里所说的偏差调查是指未确定根本原因，需进行深入调查的偏差，可以在偏差记录上设置是否需要深入调查项目进行选择，一般微小偏差可通过更正来解决，而重大偏差或关键偏差通常需要更多的、全面的和客观的描述，根本原因也可能是多重因素引起的，只有真实全面系统专业的调查找到真正的根本原因，才能制定有效的CAPA措施，防止再次发生和杜绝其他风险的隐患。根本原因调查是质量提升的有力工具。在根本原因调查的不同工具中，“五个为什么”和“石川鱼骨图”是最简单常用的工具。现在很多国外的大型制药公司都已经将偏差调查的过程电子化，按照符合GMP要求的一套软件系统来记录整个调查过程，最终生成一份完整的调查报告。整个调查过程都使用电子签名，符合FDA的要求。使用电子流程的好处很多，首先，调查过程更规范。在电子流程中，调查员必须按照设定的程序去调查，否则流程就进行不下去。只要流程的设计完全符合GMP的要求，整个调查过程就会符合GMP的要求，不会出现文件要求是一套，而实际做法是另一套的情况。其次，调查更加及时。在电子流程中，对调查的每一步都有时间限制，系统会定期通过邮件提醒你及时完成，如果在规定的时间里你没有完成，系统会通过邮件通知你的上级。这样可以最大限度地提高调查的效率，方便信息沟通，及时完成调查。再次，便于对CAPA进行跟踪，便于信息共享。工具只是一种手段，更多的是依靠各部门各专业人员的协调分析解决，汇总各种潜在可能的原因，然后用数据和事实来证实最终的根本原因，评估偏差的影响，制定CAPA措施。
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3药品生产企业质量管理措施
3.1完善质量管理体系模式
融合ISO质量管理制度的概念，补充现有GMP法规的不足，健全相关的法律法规，提升相关法律法规的执行力度。引进ICH（Q10）质量管理体系模式等，形成成适合我国国情的法律法规。对于那些不顾产品质量造成人民群众身体伤害的药品生产企业予以坚决打击，并要求药品生产企业履行上市许可持有人的主体责任，承担相关的法律后果和刑事责任。
3.2质量体系效率
药品生产过程存在着很多使产品质量发生变异的变异源，这些变异源隐匿于药品生产的各环节中。由于每次变异的发生是随机的，完全消灭变异是不可能的，而发现和减少变异是进行质量管理的任务。偏差是质量体系发生变异的外在表现。随着生产时间的累积，生产过程对标准规程的漂移不可避免，质量发生变异的概率不断上升，必须及时对系统变异进行研判与干预。偏差调查为分析变异的产生和防止变异的扩大提供了必要的条件。偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测、设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支持，因此偏差分析的及时性、准确性集中体现了一个药品生产企业质量保证体系的整体水平和工作效率。只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差分析的难点所在。
3.3健全药品质量人人监管理念
国家和药品生产企业均要加大对药品质量安全的宣传，鼓励人人都自觉参与到药品质量监督中来，成为一种习惯，形成社会舆论共治；使药品企业最高领导者到操作员工均拥有药品全生命周期的质量管理意识，从药品研发、生产、上市使用等每个环节都要认真执行各项管理规程，重视每个质量管理细节，每个环节均要经过验证。
3.4纠偏结果评价
纠偏结果评价是纠正和预防措施执行程度的评估，也是偏差处理活动的整体评估，它是确定偏差点是否已纠正故障、周边因素是否已解决问题的事件关闭环节。QA或偏差管理部门应跟踪纠偏措施的完成情况，在纠偏措施全部完成或阶段性完成后，组织偏差评估人员对纠偏结果进行评价，确认偏差纠正、预防措施的完成情况以及偏差造成的负面影响的消除情况，可根据收集的数据和证据与预先设定的目标进行对比，以确认措施是否有效。针对偏差的纠偏措施需要较长时间来完成的情况，QA或偏差处理部门应协调偏差涉及部门，分阶段对纠偏结果进行评价，监督实施并推进纠偏措施的完成。
4偏差处理
确定根本原因之后，偏差处理阶段主要涉及纠正预防措施的落实、最终物料、产品和处理、实施之前的审批、QA跟踪确认并关闭偏差。制定相应的纠正预防措施之后应落实执行负责人，并制定推进计划。最终物料和产品的处理意见必须进行明确，产品最终处理是返工或销毁，并将方式进行详细规定，从而避免执行过程中的偏离。在实施之前需将内容进行审批，微小偏差经偏差发生部门负责人、质量部负责人审核，重大偏差和关键偏差可增加生产管理负责人审核，由质量受权人最终批准实施。实施之后经QA跟踪确认，确认缺陷项原因分析的全面系统性，确认采取措施的可操作性、执行情况及有效性，确认相关的文件是否符合要求并存档。
结语
综上所述，企业的偏差管理是个持续的过程，必须坚持不懈地抓落实情况，只有企业管理层从上到下重视，真正在意识上认识这种管理手段对于推动提升药品质量的重要作用，投入更多的资源和精力，从上到下不折不扣地执行，才能让产品的质量得到持续改善。
参考文献
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[3]王全领.某市药品生产企业质量管理中存在的问题及对策[J].中国药房，2014（17）:1561-1564.
论文作者:齐翠丹
论文发表刊物:《基层建设》2019年第28期
论文发表时间:2020/1/13
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