中南大学湘雅医院感染科 湖南省长沙市湘雅路87号 410008
【摘 要】目的：血细胞破坏为人工肝支持系统（ALSS）治疗的并发症之一，本研究旨在探讨ALSS治疗前生化以及治疗后生化变化对血细胞破坏的影响。方法：共150例患者行血浆置换（PE）或分子吸附再循环系统（MARS）治疗，定量分析ALSS前后PLT计数、RBC计数、Hb的变化。结果：年龄≤50岁组PLT破坏显著大于年龄>50岁组。而血浆置换组RBC及Hb破坏显著大于MARS。治疗前Na+正常组PLT破坏显著高于Na+减低组；治疗前ALB正常组RBC破坏显著低于ALB减低组；治疗前Ca2+正常组Hb破坏显著低于Ca2+异常组。治疗后｜Na+变化｜、｜TBIL变化｜均与血细胞的破坏密切相关。结论：年龄是PLT破坏的危险因素，MARS对红细胞的破坏低于PE，电解质是血细胞破坏的重要影响因素，TBIL清除越多，RBC破坏越少。
【关键词】人工肝支持系统，血细胞破坏，血生化，电解质
Abstract：Objective：Blood cell damage is one of the major complications of patients who received artificial liver support system（ALSS）therapy.This study aimed to investigate influence of biochemical changes of serum before and after ALSS therapy to blood cell damage.Method：totally 150 patients received plasma exchange（PE）or molecular adsorbent recirculating system（MARS）were involved.Quantification of serum platelet，red blood cells and hemoglobin were performed before and after ALSS therapy.Results：Damage of serum platelet in age≤50 years group was obviously greater than that in age>50 years group.Compared with MARS treated group，PE treated group had more serious damage of red blood cells and hemoglobin.Group with normal Na+ concentration before therapy had more serious damage of platelet than group with reduced Na+ concentration before therapy.Group with reduced serum albumin before therapy had more serious damage of red blood cells than group with normal serum albumin before therapy.Group with abnormal Ca2+ concentration before therapy had more serious damage of hemoglobin than group with normal Ca2+ concentration before therapy.Changes of｜Na+｜and｜TBIL｜were correlated with blood cell damage.Conclusions：Age is a risk factor of platelet damage，and red blood cell damage was more serious in PE than in MARS therapy.Concentration of serum electrolytes was an important factor of blood cell damage，and the more clearance of TBIL was maintained the less that red blood cells damage occurred.
Key word：artificial liver support system，blood cell damage，blood biochemistry，electrolytes
前言
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。有研究显示，在发达国家急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的年发生率为 6/100万[2]，发展中国家ALF发生率更高。ALF起病急骤，肝脏坏死严重，致死率达60%~90%[3]。慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）后其直接致死率达45%~65%[4，5]。因此，无论何种肝衰竭，一旦出现，其病死率高，预后差，严重威胁生命健康。我国为乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高发国家，大约有9300万人口感染[6]HBV，而HBV感染患者有将近1% 的HBV感染患者最终出现肝衰竭[7]。肝衰竭的根本治疗方法仍是肝移植，但由于供肝来源及费用等因素，临床应用有限。人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）因其可以暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植，逐渐成为肝衰竭内科综合治疗必不可少的治疗方法。ALSS在治疗过程中有可能出现过敏反应、出血、继发感染、失衡综合症等诸多并发症，如何应用ALSS延长患者生命，提高患者生存质量，同时尽量减少并发症的产生，是医护工作者密切关注的问题。血细胞破坏是ALSS治疗常见的并发症，临床表现为溶血和血小板下降，严重者可导致严重的贫血以及凝血功能障碍，尤其是对于那些已存在明显贫血和血小板降低基础的ACLF患者。有研究显示ALSS治疗后血细胞破坏的影响因素包括血浆分离器生物兼容性、肝素使用量等[8，9]，但是实验室生化检查对血细胞破坏的影响研究鲜有报道。本研究旨在探讨ALSS治疗前生化以及治疗前治疗后生化变化对血细胞破坏的影响。
1.材料和方法
1.1 研究对象
150例肝衰竭患者均来自2014年10月至2015年6月中南大学湘雅医院医院感染病科人工肝治疗中心，诊断符合2012年我国肝衰竭防治指南[1]。ALSS治疗前常规留取3管新鲜患者血清标本行凝血功能、血常规、血生化检查；治疗后常规留取2管新鲜患者血清标本行血常规、血生化检查。
1.2 ALSS
1.1.1 血浆置换（plasma exchange，PE）
股静脉留置直型单针双腔导管作为血液通路，采用KM-8900型血浆置换装置（Kurarya），Evaucer（EC-4A20）膜型血浆分离器，每次置换血浆为2800～3200ml，并补充等量新鲜冰冻血浆血流速度80～100ml/min，血浆速度25～30 ml/min。治疗前血路冲管先用1000ml生理盐水冲管，再用80mg普通肝素加入1000ml生理盐水预冲管，治疗过程中无肝素化。接管后予以10%葡萄糖酸钙5g加10%葡萄糖100ml缓慢静滴，预防及治疗过敏。治疗过程中自动监控动脉压力、静脉压力、滤器前压和跨膜压，治疗时间2~2.5小时。
1.1.2 分子吸附再循环系统（MARS）
股静脉留置直型单针双腔导管作为血液通路，使用德国Teraklin AG公司生产的MARS主机，血液透析机为NIKKISO。MARS耗材包括MARS FLUX，dia FLUX（F7HPS），diaMARS AC250，diaMARS IE250及其管路。治疗前生理盐水5000 ml预冲，治疗中常规补充20% 白蛋白10 g静滴。白蛋白循环量为500 ml，血流速度为120~150 ml/min，透析液流速为500ml/min，超滤量根据患者水电解质、酸碱平衡及容量负荷调整。血路冲管先用500ml生理盐水冲管再用40mg普通肝素加入500ml生理盐水预冲，术中低分子肝素首剂6 mg，后以6mg/h持续2h，再以3mg/h持续3h，后不再加用肝素。治疗后应用鱼精蛋白，用量为半量肝素。
1.2 指标评估
血细胞破坏定量评估为治疗后PLT，RBC，Hb较治疗前的差值。为观察患者临床特点、治疗前凝血功能、生化对血细胞破坏的影响，本研究把年龄分为≤50岁组和>50岁两组；PTA分为<30%、30%~39.9%和≥40%三组；TBIL分为<342 mmol/L、342~684 mmol/L和 >684 mmol/L 三组；ALB及各电解质分为正常组和异常组。为观察ALSS治疗前后生化变化对血细胞破坏的影响，本研究把｜TBIL变化｜分为>171 mmol/L 和 ≤171 mmol/L 两组，ALB变化分为治疗后有降低和无降低组；｜K+变化｜分为<0.5 mmol/L和≥0.5 mmol/L两组；｜Cl－、Ca2+、Na+变化｜分别分为<2 mmol/L、0.3 mmol/L、5 mmol/L和≥2 mmol/L、0.3 mmol/L、5 mmol/L两组。
1.3 统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。数据用均数±标准差（X ± S）表示，两独立样本间比较若方差齐采用t检验，方差不齐采用t‘检验；多样本比较若方差齐采用单因素方差分析，方差不齐采用秩和检验。检验均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床特点及治疗方法对血细胞破坏的影响
研究发现年龄≤50岁组患者PLT破坏显著高于年龄大于>50 岁组（p=0.006），而RBC及Hb破坏两组间差异无统计学意义；MARS治疗组RBC（p=0.006）及Hb（p<0.001）破坏均显著低于血浆置换，但PLT破坏两种治疗无差异；患者性别及血型均对血细胞破坏无影响（见表1）。
3 讨论
血细胞破坏为ALSS治疗的主要并发症之一，导致溶血和PLT降低[10]，对于RBC和PLT大致正常的药物性肝炎及急性肝衰竭（acute hepatic failure，ALF）患者多不引起严重影响，但临床上行ALSS治疗的多为ACLF患者，这些患者多在肝功能失代偿的基础上经感染等因素诱发肝衰竭[11]，因而常存在明显贫血和血小板降低基础[12]，若这些人群ALSS治疗后血细胞破坏过多，将导致严重的贫血以及凝血功能障碍加重。因此关注ALSS治疗后血细胞破坏有重要的临床意义。ACLF患者常由感染诱发，而白细胞计数受感染、抗感染药物等的影响较大，不能准确反映ALSS治疗后破坏情况，此外，ACLF合并感染患者白细胞常常偏高，白细胞破坏后极少产生严重影响，因此本研究重点分析在临床上有重要意义的PLT和红细胞。研究发现，和PE相比，MARS治疗组RBC及Hb破坏均显著降低，说明MARS对血细胞破坏的保护优于PE；本研究进一步研究血生化对血细胞破坏的影响时发现治疗前Ca2+ 异常是Hb破坏的危险因素；治疗后｜Na+变化｜≥5 mmol/L是PLT破坏的危险因素。此外，治疗前K+正常组对RBC破坏，治疗前Ca2+正常组对PLT、RBC破坏均有减轻趋势。治疗前后｜K+变化｜<0.5 mmol/L组PLT破坏有减轻趋势。说明治疗前维持正常电解质状态（Na+除外）及治疗前后维持较小范围的波动对血细胞重要的保护意义。治疗前ALB正常组较异常组RBC破坏显著减轻，提示ALB对RBC有保护作用，因此临床上在ALSS治疗前纠正低蛋白血症对减少ALSS治疗后的血细胞破坏有重要的临床意义。治疗后TBIL变化≥171mmol/L组RBC及Hb破坏显著降低，说明治疗效果越好，血细胞破坏越低。
值得注意的是，研究发现Na+低于正常组对PLT的破坏较Na+正常组少，其原因可能是CHB患者长期处于低Na+状态[13，14]，机体达到一种适应状态，ALSS治疗前纠正Na+反而改变了PLT渗透平衡，造成PLT渗透脆性增加，ALSS治疗中容易遭到破坏，但低钠和腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、和肝肾综合征的发生密切相关[15]，因此，何种程度的低钠既不增加肝硬化患者并发症的发生又能减少ALSS治疗血细胞的破坏有待进一步的研究探索。
总之，本研究分别探讨了患者临床特点、治疗方法、ALSS治疗前生化指标、治疗前后生化指标变化对PLT、RBC、Hb的影响，发现了PLT、RBC、Hb破坏的各自影响因素，尤其发现治疗前电解质维持正常范围（Na+必须保持低Na+水平）、治疗前后保持电解质前后小范围波动是血细胞重要的保护因素，为减少ALSS治疗并发症带来重要的临床指导意义。
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论文作者:向群1,袁素娥1（通讯作者）
论文发表刊物:《航空军医》2016年第16期
论文发表时间:2016/9/8
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