郑萍[1]2003年在《盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究》文中提出盐酸西布曲明为作用于中枢的肥胖治疗药,是一叔胺类化合物。其制剂具有疗效确切、副作用小等特点。本文对该原料药的结构进行了确证,并对原料药及制剂的质量控制方法进行了较为系统的研究,以便在生产中有效的控制药品质量。 由于盐酸西布曲明无国外对照品可寻,故首先对研制样品进行了结构的确证,并与国外文献比较,以保证与国外上市样品的一致。 本文对盐酸西布曲明进行了较为完善的质量标准研究,着重对盐酸西布曲明的有关物质、有机残留量和含量测定方法进行了系统的考察。 在建立盐酸西布曲明有关物质的检查方法时,采用了TLC法和HPLC法。在TLC法中,参考常用的有机碱类药物的薄层色谱条件进行试验,结果表明:选定的展开系统对盐酸西布曲明及其合成中间体的分离较好,但对酸碱破坏的降解产物无法检出,且合成中间体中的缩合物对稀碘化铋钾的显色不敏感,灵敏度较差;HPLC的色谱条件为:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-叁乙胺(85:15:0.01)(含0.001mol/L庚烷磺酸钠)用醋酸调PH值至7.8为流动相,检测波长为222nm。实验结果表明,HPLC法能有效地分离盐酸西布曲明和中间体及酸,碱,氧化破坏的降解产物,从而更好地控制药品质量。由于盐酸西布曲明中主要杂质不是中间体伯胺、缩合物。同时因为其中间体为油状物,很不稳定,也不易纯化,制备有关物质的对照品有一定困难,故样品中的有关物质检查采用了不加校正因子的主成分自身对照法。 本品在合成和精制过程中使用了有机溶剂丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、和甲苯。对残留量的检查方法的研究,采用了顶空进样的方式,色谱柱为DB—1(25m×0.32mm);液膜厚度:1.5um;进样温度:250℃;柱温:50℃程序升温
梁祈[2]2009年在《中成药和保健食品中添加盐酸西布曲明的快速检测和确证方法研究》文中研究表明本文采用化学试剂试管反应建立了一种涉及中成药和保健食品是否添加盐酸西布曲明快速检测方法;运用液相色谱-电喷雾质谱联用(简称液质联用,HPLC/ESI-MS)技术,研究了盐酸西布曲明的质谱碎裂途径,在此基础上建立了中成药和保健食品中添加盐酸西布曲明的液质联用确证方法;采用反相离子对色谱技术测定中成药和保健食品中盐酸西布曲明的含量;均取得了满意的结果。中成药保健食品中成分复杂,有大量有色物质(如植物色素等),它们中有些可溶于有机溶剂,而有些则可溶于水溶液,如不进行分离,则可能严重干扰快速检测方法的显色反应以及显色反应现象的观察,难以得出正确的判断结果。如何简便、快速和有效的排除干扰是建立快速检测方法要解决的主要难题。本文建立的快检方法是利用盐酸西布曲明既可溶于有机溶剂又可溶于无机酸溶液的特点,首先采用有机溶剂作为提取液进行提取,使不溶于有机溶剂的干扰物质得到分离,然后采用无机酸溶液进行液-液萃取,对提取液中溶解于有机溶剂的干扰物质进行分离,从而达到进一步排除干扰的目的。最后,加入季铵盐沉淀剂与盐酸西布曲明产生沉淀反应,通过是否产生粉红色沉淀来判断样品中有没有含盐酸西布曲明。本文对快速检测方法进行了方法考察,结果表明快速检测方法具有好的提取率、萃取率和重现性。同时给出了本快检方法的技术指标如检出限,敏感度和正确率等技术指标。本快检方法首先在本实验室对实际样品进行应用验证,然后根据快检方法原理制成快检试剂盒进行小范围试点和大范围实际应用验证。选择两个地级市作为试点,当地基层药检和药监人员经简单培训后使用本快检试剂盒进行实际应用;以相同模式在全省二十一个地级市进行大范围实际应用。结果共检验实际样品820个,所有样品经按法定方法(HPLC-MS/MS)复核检验,两种方法检验结果一致的有812个,不一致的有8个(8个样品为假阳性,未出现假阴性),本快速检验方法的检验正确率为(820-8)÷820×100%=99.02%,错误率为0.98%。尽管液质联用技术在最近的十多年有了迅猛的发展,液质联用仪器已日趋完善,该技术在我国的应用在近几年才呈现逐渐增加的趋势,而其在药检系统的应用更是只有相当短的时间。由于经验积累不多,已建立的检验方法可能存在不足之处。在这几年采用国家食品药品监督管理局在2006年发布的针对中成药和保健食品中添加盐酸西布曲明的液质联用补充检验方法(下称补法)检验监管抽样样品过程中,我们发现该方法有进一步改善和提高的空间。本文在研究盐酸西布曲明的质谱裂解行为的基础上建立了采用液相色谱—多反应检测模式(LC-MRM)的盐酸西布曲明确证方法,建立的确证方法与补法比较提高了灵敏度,降低了检出限,结果更清晰、明确和容易判定。本文通过提高去簇电压(Declustering potential)电压的方式促使西布曲明准分子离子在进入Q_1前发生碰撞诱导解离,产生一级碎片离子,然后采用叁重四极杆质谱仪的ESI-MS~2模式对其中的碎片离子进行质谱分析,从而获得ESI—MS~3碎片离子信息;或者采用叁重四极杆质谱仪的ESI-Prec模式对关注的碎片离子进行质谱分析,从而获得更多这些碎片离子的前体离子信息。以此推导出西布曲明主要质谱裂解途径,并采用同位素标记的盐酸西布曲明进行验证,从而确定了裂解产生的4个主要碎片离子。在此基础上建立液相色谱—多反应检测模式(LC-MRM)测定这4个碎片离子色谱峰的西布曲明确证方法,建立的确证方法由于噪声有大幅度的降低,与补法比较有高10倍以上的信噪比,检出限相应降低了10倍,测定结果清晰、明确,易于判定,获得超过规定要求的4个鉴别点,完全满足于成分复杂的中成药和保健食品样品添加西布曲明的确证检验。本文采用反相离子对色谱技术测定中成药和保健食品中盐酸西布曲明的含量,由于盐酸西布曲明电离后与离子对试剂中的反离子结合,形成不电荷的缔合物,极性大为降低,从而增强在弱极性的色谱柱上的吸附,改善了色谱分离效果,建立的含量测定方法作了方法学验证,获得满意的结果。
参考文献：
[1]. 盐酸西布曲明的结构确证和质量标准研究[D]. 郑萍. 四川大学. 2003
[2]. 中成药和保健食品中添加盐酸西布曲明的快速检测和确证方法研究[D]. 梁祈. 南方医科大学. 2009