黑龙江中医药大学 黑龙江 哈尔滨 150040
【摘 要】钙稳态在阿尔茨海默病的发病机制中的作用日益受到重视，Aβ的聚集与 Tau 蛋白磷酸化是阿尔茨海默病发病的关键分子机制，其生成和代谢紊乱与神经元胞内钙离子紊乱相互影响。而地黄饮子能够抑制钙离子紊乱、拮抗tau蛋白过度磷酸化以及减轻β淀粉样蛋白沉积，本文就地黄饮子对阿尔茨海默病钙离子干预的实验研究进展进行综述。
【关键词】阿尔茨海默病；钙离子；地黄饮子
【中图分类号】R277.7【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）17-218-01
阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知障碍和记忆功能损伤为主的中枢神经系统疾病，并伴有行为障碍和情绪异常。其病理学特征是在大脑皮层和海马神经细胞外出现出现大量的老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)和神经元凋亡等。地黄饮子方出自刘完素《黄帝素问宣明论方》，主治喑痱、舌蹇不能言、足软不能用等症。近年来研究地黄饮子在治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、中风及后遗症等神经病变有一定效果，对神经系统具有良好的保护作用，并在实验研究中取得了一定的研究进展。
1.钙离子超载与Aβ损伤
老年斑由β淀粉样蛋白在神经细胞间或脑内血管壁上聚集而生成。钙离子通过影响分泌酶的表达进而影响Aβ的产生。β分泌酶（BACE），只有在其N端原肽被移除后才具有活性。弗林蛋白酶是介导BACE原肽切割的主要原肽转化酶，属于钙依赖蛋白，其活性随钙离子浓度的升高而增强，因此钙离子超载促进Aβ的生成与沉积。同时也有研究发现Aβ聚集会导致钙稳态失调，形成恶性循环。Kuchib-hotla 表明在含有SP的老鼠中，大约有20%的树突或轴突中出现中等甚至更严重的钙超载，其严重程度与树突或轴突的完整性相关。同时他通过对 APP/PS1 转基因小鼠的研究证实，老年斑所在的微环境扰乱了神经元对钙离子的调控及钙离子生理功能[1]。
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王成志等[2]研究显示，在AD患者中Aβ的异常增多和聚集可导致细胞膜上的钙离子通道及谷氨酸受体受损，促使大量钙离子内流，流入的钙离子与 Ca N 结合启动一系列病理生理反应，包括神经元细胞凋亡、tau 蛋白过度磷酸化以等。何秀丽[3]等研究证实Aβ可使PC12细胞内钙离子浓度明显升高, 并且地黄饮子脑脊液可以降低Aβ引起的钙离子内流，说明促使胞内钙离子浓度升高是Aβ发挥细胞毒性作用的一个重要途径。而地黄饮子脑脊液可以明显抑制Aβ诱导的细胞内钙离子浓度的升高,维持胞内钙离子稳态平衡。于淼也指出地黄饮子能够抑制钙离子内流，减轻β-淀粉样蛋白损伤PC12细胞所致的钙超载现象，提高细胞生存活力[4] 。
2.Tau蛋白磷酸化与钙离子超载
神经纤维缠结是由高度异常磷酸化tau蛋白的成对螺旋丝聚集而成。Tau蛋白是微管相关蛋白质，具有稳定微管结构的功能，其高度磷酸化，降低了tau蛋白与微管的结合率，影响微管的稳定性及其组装功能，破坏正常细胞骨架的结构和功能，沉积于神经细胞中聚集形成NFT[5]。在 AD的神经元细胞中，许多影响tau蛋白的聚集的激酶与磷酸化酶都是钙离子依赖酶，胞内钙离子超载促使tau蛋白磷酸化。何秀丽实验证实地黄饮子脑脊液可以明显减轻Aβ诱导的细胞内钙离子超载,维持胞内钙离子稳态平衡[6]。周妍妍也指出地黄饮子还可以减少Aβ25-35诱导的PC12细胞过度磷酸化tau蛋白含量[7]。
3.钙离子紊乱与早老素
钙离子紊乱与早老素有密切关系。有研究发现早老素基因敲除细胞明显的扰乱了钙储存，破坏了对钙的调节[8]。Foskett 发现过表达突变早老素则增加了IP3通道的活性和开放时间，而 Rybalchenko 的研究证实早老素与RYR 受体增加了通道开启的可能和钙离子流量。除了上诉的领域还包括其他方面的一些研究，如钙离子与记忆的形成、自由基损伤、炎性反应等；有些研究认为钙离子是AD各个假说的最后“共同通路”。
结语
我国传统医学对痴呆的治疗历史悠久，积累了丰富的理论和经验，中医理论认为AD的主要病机为肾精渐衰，引起脏腑功能失调，进而产生痰浊瘀血，蒙敝神明清窍，应采用补肾益精或醒脑开窍类药物治疗。地黄饮子有滋肾阴、补肾阳、开窍化痰的功效，并且其作为经典复方经过长久临床实践,其治疗效果多已被承认,其副作用很小，毒副作用极低；现代药理也发现补益、开窍、化痰等中药许多都具有增强记忆力，营养脑细胞，改善AD病理机制的作用，在AD的治疗中有很大的优势。但目前的研究中仍存在一些不足之处，动物模造模和诊断疗效标准欠规范，实验结果说服力不足，并受动物实验和细胞实验的局限，使中药应用与中医理论指导在一定程度上联系脱节，影响了中医中药的整体优势，因此我们仍然有很长的路要走。
参考文献
[1]苏明华，祝伟，周亚光，川芎嗪抑制神经元钙超载治疗阿尔茨海默病的机制初探[J].临床急诊杂志，2009,10（6）：332—335
[2王成志，石胜良，等，钙调神经磷酸酶抑制剂对Aβ1－42所致阿尔茨海默病大鼠学习记忆及细胞凋亡的影响[J].广西医学，2015,37（4）：455—458
[3]何秀丽，孙海龙，周妍妍，等. 地黄饮子含药脑脊液对受损PC 12细胞钙离子内流的影响[J]. 中医药信息,2009,26(2):52- 54
[4]于淼，地黄饮子对Aβ25—35诱导受损PC12细胞损伤氧化应激及钙离子通道的影响.硕士学位论文，2010,6
[5]孙平，华茜等，神经元钙稳态失衡在阿尔茨海默病发病中的进展[J]. 现代生物医学进展,2009,9(6):1183- 1185
[6]何秀丽，地黄饮子对Aβ诱导的PC12细胞钙离子通道及相关基因表达的影响.博士学位论文，2007,5
[7]周妍妍，地黄饮子对致细胞损伤影响的实验研究。博士学位论文2007,5：
[8]Green KN, Demuro A, Akbari Y, et al. SERCA pump activity is physiologically regulated by presenilin and regulates amyloid β production [J]. J Cell Biol, 2008, 181(2): 1107-1116
论文作者:李新新,周佳,周妍妍
论文发表刊物:《系统医学》2016年17期
论文发表时间:2017/2/15
标签：饮子论文; 离子论文; 地黄论文; 磷酸化论文; 蛋白论文; 细胞论文; 阿尔论文; 《系统医学》2016年17期论文;