卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，病死率高居榜首。其中最常见的病理类型是上皮性卵巢癌，全球每年新发病例约204,000人[1]，占所有卵巢癌患者的80%[2]。满意的肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗是卵巢癌患者治疗的基本原则，但早期无明显症状，约2/3患者在就诊时已属晚期，无疾病进展期很少超过18个月[3-4]，70%的患者在一线治疗结束后1.5～2年内出现复发，5年生存率停留在30%～40%。其主要原因是患者对铂类药物产生耐药，严重影响疗效。如何寻找一种新的治疗方法，改善患者预后成为当前临床治疗的热点和难点。
腹腔热化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）自1979年首次用于治疗腹膜假性粘液瘤起，已越来越多的应用于恶性肿瘤的综合治疗中。据报道，HIPEC现已应用于胃癌、结直肠癌、阑尾癌、恶性间皮细胞瘤等，效果显著。而卵巢癌主要以腹腔种植和局部蔓延为主，较少侵入深层组织，即使晚期患者，转移灶也常局限在盆腹腔内，这些生物学特点更利于对卵巢癌患者实行HIPEC。本文就HIPEC在卵巢癌中的研究进展作一总结。
一、热疗的作用机制
1. 直接杀伤肿瘤细胞
① 可直接作用于细胞膜，使磷脂、蛋白质、脂肪酸、胆固醇等受到影响，致使细胞膜液晶相发生改变，影响膜的流动性和通透性，致使附在膜上的蛋白质特别是酶系统活性降低、失活或膜蛋白脱落异位。②可抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，尤其是DNA，即使热疗停止其合成仍受到抑制[5]。有研究表明[6]核基质是细胞内部热稳定性最差的结构之一，温度升高可导致核基质内蛋白质积聚，抑制DNA 超螺旋结构的改变而促使其瓦解。经超微结构证实，加热后癌细胞内线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜均遭到破坏。由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致细胞膜破裂、胞质外溢，癌细胞死亡。此外，热疗还可导致细胞骨架损伤，主要表现为细胞形态、有丝分裂器、细胞内原生质膜等改变。
2. 间接损伤肿瘤细胞
① 肿瘤组织内毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜组成，与正常血管相比，肿瘤血流速度慢、血流量低，仅为正常组织的 1%～10%。加热后肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张，血流发生改道，致使肿瘤组织的血流减少，使本来血流缓慢的肿瘤血管发生淤滞。同时加热后肿瘤组织因血液循环差，散热不好，致使温度高于周围正常组织，温差可达5～10℃，此温差既可杀灭肿瘤细胞，又不损伤临近正常组织。②肿瘤组织的血流量减少，长期低血流、低氧的状态致使无氧代谢增加，乳酸堆积。加热后组织内乏氧加剧，致使酸性代谢产物明显增加，肿瘤内pH 值迅速降低，而降低pH 值亦增加热疗对细胞的杀灭作用。
3. 诱导肿瘤细胞凋亡
近年来热疗导致肿瘤细胞凋亡引起了广大学者的关注。Rong等[7]报道Dunn骨肉瘤细胞在43.5 ℃持续加温l h后即可产生凋亡细胞，6 h肿瘤细胞的凋亡率最多。Nikfajam等[8]对肝肿瘤细胞加热后发现，细胞凋亡可持续96 h，且在24 h达到高峰。此外，热疗还可使热休克蛋白HSP70的表达上调，提高抗肿瘤免疫作用，诱导肿瘤细胞死亡[9]。
二、腹腔内化疗的作用机制
腹腔内化疗（Intraperitoneal chemotherapy，IPC）是1970年由美国癌症协会提出的一种选择性、区域性治疗肿瘤的方法，能显著增加腹腔内抗肿瘤药物的浓度，增强局部病灶的细胞毒作用，且全身毒副反应较轻。其作用机理包括以下几个方面：
1. 腹腔内腹膜渗透力明显低于血浆清除能力。抗肿瘤药物在腹腔内代谢较慢，可提高化疗药物的浓度和持续时间。且高浓度抗肿瘤药物与腹腔内游离癌细胞或术后残存的微小病灶直接接触，亦增加杀伤肿瘤细胞的能力[10]。
2. 腹腔内给药大部分药物随腹膜脏层静脉引流入肝门静脉，仅少量随腹膜壁层静脉引流入下腔静脉，有利于门静脉内有癌细胞或肝实质内有微小转移灶的患者。且药物经过肝脏解毒，可减轻对全身的毒副反应。
3. 腹腔内大量持续灌注可通过机械冲洗作用减少残留癌灶再种植的机会，有利于防止局部复发或远处转移。
三、HIPEC中热疗与化疗的协同作用
体外研究表明加热至42 ℃，持续2 h可使某些化疗药物抗癌作用增强10～100倍[11]。热疗联合化疗可增加肿瘤细胞内药物浓度，增强药物的抗肿瘤作用，同时降低化疗药物对未加热正常组织的毒性，两者合用有利于防止或延迟耐药性的产生。但目前热疗联合化疗的协同作用机制尚不完全清楚，已有的研究认为其可能的机制为：
1. 热疗能改变细胞膜的通透性，增强化疗药物的渗透和吸收
药物在细胞内达到一定有效浓度是发挥作用的前提。加热可增加细胞膜的通透性，使药物易于进入肿瘤细胞，并保持细胞内较高浓度，提高化疗药物的渗透和吸收。有研究表明[12]：加热至40.5～41.5 ℃时，左旋肉瘤素对区域转移的黑色素瘤的渗透能力由35%提高到80%。而阿霉素加热至43 ℃时，细胞内药物浓度亦明显增加[13]。
2. 热疗改变化疗药物在组织中的分布和代谢
虽然加热时正常组织与肿瘤组织的血流速度同样增加，但由于正常组织的血管内皮完整，渗透性低，而肿瘤血管发育不全，渗透性高，加热可增加化疗药物在肿瘤血管内的渗透。且肿瘤组织无完整的淋巴系统，导致化疗药物的积聚进一步增加[14]。且高热致使乏氧、无氧酵解增加，肿瘤细胞内pH值降低，从而增强某些化疗药物在低pH环境下的活性。
3. 可提高某些化疗药物的疗效
肿瘤组织血供的特点是瘤体中心组织血供较周围组织差，且多为乏氧细胞，对化疗不敏感而对高热敏感；周围组织的血供较好，对高热相对不敏感而对化疗敏感。因此，热疗联合化疗可增强抗肿瘤的作用，既提高疗效，又减轻毒副反应。此外，热疗联合化疗能抑制高温和抗癌药物引起的DNA损伤修复，尤其对耐药细胞DNA修复的抑制作用显著，且耐药细胞对高温不出现耐热，因此热疗联合化疗可有效杀伤耐药细胞[15]。体外实验表明，肿瘤细胞内加入丝裂霉素C，在43 ℃时的抗肿瘤作用为常温下的40倍[16]。
4. 阻滞细胞增殖周期
高温对S期细胞杀伤作用强，而化疗药物对非S期细胞的杀伤作用强，二者联合应用可起到互补作用。
5. 逆转肿瘤细胞多药耐药
高温可增加药物与DNA交联，降低 DNA修复能力，抑制化疗后癌细胞的修复和合成，从而增加药物的细胞毒作用。此外，还可使某些蛋白质变性，进而逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药[17]。
6. 可能改善患者的免疫功能
热疗过程中，外周血中的一些细胞因子（如 IL-6、IL-8、TNF等）含量增加，这些细胞因子在一定程度上可改善患者的细胞免疫和体液免疫。
7. 可能抑制肿瘤血管的形成
Sawaji等[18]研究表明，肿瘤细胞在42 ℃加热4 h后转至37 ℃孵育24 h，其血管内皮生长因子（VEGF）的分泌受到抑制，故推测热疗可治疗肿瘤并预防肿瘤的复发和转移。
四、HIPEC在卵巢癌中的应用现状
目前，HIPEC在卵巢癌中的应用已有三十余年，多项试验表明在卵巢癌二探术中应用HIPEC作为巩固治疗，疗效肯定。术中未行HIPEC者与立即行HIPEC者相比，预后不同，差异具有统计学意义。术中即行HIPEC的优越性在于：(1)术中腹腔粘连最少，立即行 HIPEC可使灌注液到达全腹腔；(2)术中肿瘤负荷最小，即使有残留的癌细胞或微小病灶，HIPEC亦可以发挥很好的作用；(3)术中即行热化疗，可缩短术后行化疗的时间间隔，为患者后续治疗争取时间。
热疗与化疗的协同作用随温度升高而增加。有文献报道[19-23]，热疗在40～45 ℃时既可杀灭肿瘤细胞，又不损伤正常组织细胞。临床热疗常用温度为41～43 ℃[24]，为了达到体内最佳温度，腹腔灌注液一般为43～45 ℃。目前关于最高耐受温度的体内试验仅有一篇小鼠模型的报道，其最高耐受温度为44 ℃，持续30 min[25]。据报道，人体最适热疗温度为41.5～42.5 ℃[26]。腹腔灌注液的体积根据体表面积计算，一般为3～5 L，以400～800 mL/min持续灌注30～120 min，最佳持续时间目前尚不清楚，一般为60～90 min。
HIPEC的方式包括开放式和闭合式两种，前者用牵引器将腹壁悬吊，腹腔覆盖一层塑料单；后者将筋膜和皮肤连续缝合后形成闭合腔。支持开放式的学者认为此方式腹腔内热度均匀，药物可到达腹腔内各个间隙，且热疗的同时可继续腔内操作，但不足在于化疗药物挥发对手术者的影响。支持闭合式的学者认为腹腔缝合后可增加腔内压力，提高药物渗透力，同时减少化疗药物挥发所造成的影响，但亦存在药物及温度分布不均的问题，目前两种方式尚未完全统一。
为使患者最大程度受益，减少并发症的发生，行HIPEC前必须合理选择患者。常温下化疗药物在组织内的穿透能力为1～3 mm，HIPEC时药物的穿透能力为3～6 mm[27-28]。所以行HIPEC前应尽可能行满意的肿瘤细胞减灭术。Bristow等[29]发现最大程度的缩瘤手术是决定患者生存期的最关键因素。术后残瘤病灶体积减少10%，中位生存期相应增加5.5%。体内外试验表明，HIPEC时腹腔最大残留病灶应≤5 mm[30]。而对于年龄超过75岁、合并严重内科疾病或肿瘤病灶无法切除、有明显肠粘连、肠梗阻、局限性包裹、腹膜炎或腹膜后有病灶的患者不适用。
目前关于HIPEC的报道很多，主要不同在于温度、化疗药物的种类和剂量、持续时间、灌注液体积、灌注方式[31]等。涉及的化疗药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌等。
Atmaca等[32]报道47例上皮性卵巢癌患者在满意的肿瘤细胞减灭术中行HIPEC以观察其毒性和疗效，其中24例为铂耐药患者，16例为铂敏感患者。卡铂按AUC=8计算，热疗温度为41.8 ℃，持续60 min。研究表明：在35例可评估患者中总反应率为45%（CR 11%，PR 34%)，其中铂耐药患者总反应率为30%（CR 6%，PR 24%），铂敏感患者为57%（CR 21%，PR 36%）。所有患者中位生存期和无疾病进展期分别为61.5周和29 周。主要毒副反应为血液学毒性（3～4度贫血、白细胞减少、血小板减少分别为49%、49% and 65%）和心脏毒性（1～2级占47%，3级占2%）。3～4度恶心的发生率只有2.1%。Giorgio等[33]报道47例IIIc～IV期卵巢癌和腹膜转移癌的患者在肿瘤细胞减灭术中接受HIPEC，其平均腹膜癌指数（PCI，peritoneal cancer Index，计算病灶大小和腹膜播散范围的指标）为14.9。其中87.3%的患者获满意肿瘤细胞减灭术，CC分期为0期和1期（此分期为Sugarbaker制定的细胞减灭术满意度分期，0期：无残留病灶；1期：残留病灶直径<2.5 mm；2期：残留病灶直径2.5 mm～2.5 cm；3期: 残存病灶直径>2.5 cm）。HIPEC时顺铂以75 mg/m2计算，采用封闭式，42～43 ℃持续灌注60 min，速度为500 mL/min。在45例可评估患者中，平均生存期为30.4个月（6～83个月），中位生存期为24个月，平均无疾病进展期为27.4个月，中位无疾病进展期为20个月，5年生存率为16.7%。主要副反应为肾毒性（共2例，分别为I度和II度），无温度相关的毒副作用。治疗相关并发症：51.1%的患者为1级（无相关并发症），21.3%为 2级（主要是胸腔积液和伤口感染），21.3%为3级（需再次手术、介入治疗或再次入ICU），2例患者（占4.2%）术后死于肺栓塞。提示HIPEC在晚期卵巢癌治疗中是一项有效的相对安全的治疗措施，可提高患者的生存率。
Ryu等[34]研究117例经过满意肿瘤细胞减灭术的患者，其中57例术中行HIPEC（卡铂350 mg/m2和α-干扰素500万U/m2，43～44 ℃），60例术后行全身静脉化疗。结果显示HIPEC组无疾病进展期和总生存期明显优于静脉化疗组。Gori等[35]选择缩瘤术+静脉化疗后的晚期卵巢癌患者于二探术中应用HIPEC作为巩固治疗，与未行HIPEC的患者相比，其中位生存期分别为64.4个月和46.4个月，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）后无肉眼可见病灶的复发患者生存期为44～60个月，5 年生存率亦提高。表明HIPEC可明显改善患者生存率和复发率，尤其对二探术中获满意肿瘤细胞减灭术的患者效果更佳。
Pavlov等[36]采用回顾性、非随机对照研究12年内56例晚期卵巢癌患者在肿瘤细胞减灭术中行HIPEC，平均年龄为61岁(27～83岁)，其中31例为原发，25例复发。多柔比星按0.1 mg/kg/day计算，最大剂量不超过10 mg/day，温度为40 ℃持续2 h。术后92.8%患者达到无肉眼可见病灶，平均随访60个月（1～135个月）。研究表明：中位总生存期为38.1个月（其中原发患者为34.1个月，复发为40.1个月（P>0.05）），5年生存率为67%，与Ryu等[34]报道一致（后者5年生存率为63.4%）。中位无疾病进展期为26.2个月，PCI≤12患者中位生存期明显高于PCI>12的患者（P<0.01）。仅17.8%的患者出现并发症，主要为迟发型肠梗阻、吻合口瘘、胃肠道反应和血液学毒性。1例患者死于脑血管损伤。提示在原发或复发的卵巢癌患者中，CRS+HIPEC可明显增加患者的无疾病进展和总生存期。
Fagotti等[37]研究25例铂敏感卵巢癌患者在满意的肿瘤细胞减灭术后行HIPEC，应用奥沙利铂（460 mg/m2）加热至42 ℃行闭合式腹腔灌注，速度为600～800 mL/min，持续30 min。术后40天内96%患者接受多西他赛（75 mg/m2）+奥沙利铂（100 mg/m2）静脉联合化疗。结果：术后36 h内7例患者出血，其中5例为腹腔内出血，3例肠切除的患者出现直肠出血（1例患者同时出现上述2种情况）。有报道认为出血原因可能与术中应用低渗灌注液化疗有关[38]。患者平均随访时间18个月（3～38个月），76%患者出现转移，但未出现腹水。随访结束时患者存活率为96%，其中28%患者治疗后平均10个月出现复发（7例为浆液性，1例为透明细胞癌）。术后最显著的毒副反应为血液学毒性（3～4度血小板减少和中性粒细胞减少）。本研究报道的数据与单用多西他赛或奥沙利铂静脉化疗的结果相似[39]，表明CRS+HIPEC与单用静脉化疗相比，毒副反应无明显增加。
JIN等[40]回顾性研究19例二探阴性的上皮性卵巢癌患者在术中行HIPEC作为巩固治疗，以观察其疗效和可行性。HIPEC采用开放式（紫杉醇175 mg/m2，43～44 ℃持续90 min）。对照组为24例采用传统治疗的患者。中位随访时间为80.2±29个月，其中8年无疾病进展期HIPEC组为63.16%，对照组为29.17%（P=0.027）；8年生存率HIPEC组为84.21%，对照组为25.00%（P=0.0004）（对照组5年生存率为41.67%）。在Pomel等[41]应用奥沙利铂行HIPEC的研究中未取得满意结果，主要是由于多例患者术后出现腹腔出血而被迫提前结束试验。试验采用多变量回归分析卵巢癌复发或死亡的相关因素：HIPEC+紫杉醇可明显降低复发风险（HR分别为0.389和0.147，P值分别为0.0381和0.0023）；而年纪越大、期别越晚、主动脉旁淋巴结阳性能明显增加复发风险。本试验无治疗相关的死亡，无血液学毒性，仅2例（11%）患者出现急性肝炎，7例（36.8%）出现胃肠道反应。在相关变量中，与8年生存率和无疾病进展期密切相关的参数为年龄（P=0.0520）和初始治疗至HIPEC的间期（p=0.0312）。但也有研究报道在复发性上皮性卵巢癌患者中，术中行CRS+HIPEC与单行CRS的患者相比，死亡率分别为3.7%和1.4%[42-44]。
五、存在的问题及展望
目前，多项试验研究表明在卵巢癌二探术中应用HIPEC作为巩固治疗或姑息治疗, 疗效肯定，但相关报道都是III～IV级证据的回顾性或非随机对照研究[45]，缺乏I～II级证据[46]，仍需要在以后的随机对照研究中进一步证实。至于患者是否可以反复行HIPEC很少有报道。目前仅在20例腹膜癌患者中反复应用HIPEC，但并未延长生存期[47]。
尽管HIPEC在复发癌或腹膜癌患者中作为姑息治疗已取得很好的疗效，但在妇科恶性肿瘤中的应用较晚，仍存在很多有争议的问题及有待进一步研究的领域，如CRS和HIPEC应用的时机、后续化疗的时间间隔，对患者入选条件严格、随访时间短、手术满意度及化疗方案的选择等仍值得进一步探讨。相信随着热疗工程学及热疗生物学的不断发展完善，HIPEC在卵巢癌综合治疗中的作用将进一步增强，为肿瘤的治疗开辟一片新的领域。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
参考文献
1.Parkin DM, Bray F, Ferlay JPP,et al. Global cancer statistics.CA Cancer J Clin,2005,55:74–108.
2.Chan JK,Cheung MK,Husain A,et al. Patterns and progress in ovarian cancer over 14 years. Obstet Gynecol, 2006,108(3 pt 1):521-528.
3.Diaz-Montes TP,Bristow RE,et al. Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer[review].Curr Oncol Rep,2005,7:451–458.
4.Santillan A,Karam AK,Li AJ,et al. Secondary cytoreductive surgery for isolated nodal recurrence in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol,2007,104:686–690.
5.Hildebrandt B,Wust P,Ahlers 0,et a1. The cellular and molecular basis of hyperthermia. Crit Rev Oncol Hemato,2002,43(1):33-56．
6.梁寒,郝希山等.热疗的生物学机制[J].国外医学肿瘤学分册,2001，6(28):438-440．
7.Rong Y,Mack P,et al. Apoptosis induced by hyperthermia in Dunn osteosarcoma cell line in vitro. Int J Hyperthermia,2000,16(1):19-27．
8.Nikfarjam M,Muralidharan V,Malcontenti WC,et a1. The apoptotic response of liver and colorectal liver metastases to focal hyperthermic injury. Anticancer Res,2005,25(2B):1413-1419.
9.Ito A,Shinkai M,Honda H,et a1.Heat shock protein 70 expression induces antitumor immunity during intracellular hyperthermia using magnetite nanoparticles.Cancer Immunol Immunother,2003,52(2): 80-88．
10.Flessner MF, et al. The transport barrier in intraperitoneal therapy. Am J Physiol Ren Physiol,2005,288:F433-442.
11.彭楠,赵彼得,编著.临床肿瘤热疗.北京:人民军医出版,2002.66.
12.Takabashi A,Matsumoto H,Nagayama K,et al. Evidence for the involvement of double-strand breaks in heat-induced cell killing. Cancer Res,2004,64(24):8839-8845.
13.Kampinga HH,Dynlacht JR,Dikomey E,et al. Mechanism of radiosensitization by hyperthermia(≥43 degrees C)as derived from studies with DNA repair defective mutant cell lines.Int J Hyperthermia,2004, 20(2),131-139.
14.Andresen TL,Jensen SS,Jorgensen K,et al. Advanced strategies in liposomal cancer therapy:Probles and prospects of active and tumor specific drug release.Progress in Lipid Research,2005,44:68.
15.李鼎九,胡自省,钟毓斌等主编.肿瘤热疗学[M].第2版.郑州:郑州大学出版社,2003.461.
16.Ceelen WP,Hesse U,Hemptinne B,Pattyn P,et al. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra-abdominal cancer[J]. Br J Surg,2000,87:1006-1015.
17.Matrai Z,Peley G,Kovacs T,et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for peritoneal carcinomatosis caused by recurrent inflammatory myofibroblastic sarcoma:a case report and review of the literature.Orv Hetil,2006, 147(4): 147-158.
18.Sawaji Y,Sato T,Takeuchi A,et al. Anti-angiogenic action of hyperthermia by suppressing gene expression and production of tumor-derived vascular endothelial growth factor in vivo and in vitro.British Journal of Cancer,2002 ,86 (10) :1579-1603.
19.Smeenk RM,Verwaal VJ,Zoetmulder FA,et al. Toxicity and mortality of cytoreduction and intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in pseudomyxoma peritonei-A report of 103 procedures. Eur J Surg Oncol,2006,32:186–190.
20.Moran BJ,Mukherjee A,Sexton R,et al. Operability and early outcome in 100 consecutive laparotomies for peritoneal malignancy[J].Br J Surg, 2006,93:100–104.
21.Glehen O,Cotte E,Brigand C,et al. The rapeutic innovations in the management of peritoneal carcinomatosis from digestive origin: Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy.Rev Med Int,2006, 27:382–391.
22.Elias D,Raynard B,Boige V,et al. Impact of the extent and duration of cytoreductive surgery on postoperative hematological toxicity after intraperitoneal chemohyperthermia for peritoneal carcinomatosis.J Surg Oncol,2005,90:220–225.
23.Zeamari S,Floot B,vander VN,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisplatin after intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion(HIPEC).Anticancer Res,2003,23:1643–
1648.
24.Kusamura S,Dominique E,Baratti D,Younan R,et al. Drugs,Carrier Solutions and Temperature in Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy.Journal of Surgical Oncology,2008,98:247–252.
25.Shimizu T,Maeta M,Koga S,et al. In?uence of local hyperthermia on the healing of small intestinal anastomoses in the rat.Br J Surg,1991,78:57–59.
26.Gonzalez-Moreno S,et al.Peritoneal surface oncology:A progress report. Eur J Surg Oncol,2006.[Epub ahead of print].
27.Glehen O,Mohamed F,Gilly FN,et al. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer: new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia. Lancet Oncol,2004,5:219-228.
28.Beaujard AC,Glehen O,Caillot JL,Francois Y,et al. Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycinC for digestive tract cancer patients with peritoneal carcinomatosis.Cancer,2000,88:2512-2519.
29.Bristow RE,Tomacruz RS,Armstrong DK,Trimble EL,et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis.J Clin Oncol, 2002,20:1248–1259.
30.Deraco M,Raspagliesi F,Kusamura S,et al. Management of peritoneal surface component of ovarian cancer. Surg Oncol Clin N Am, 2003,12:561–583.
31.Glehen O,Mohamed F,Gilly FN,et al. Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer:new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia. Lancet Oncol,2004,5:219-228..
32.Atmaca A,Al-Batran SE,Neumann A,Kolassa Y,et al. Whole-body hyperthermia (WBH) in combination with carboplatin in patients with recurrent ovarian cancer-A phase II study.Gynecologic Oncology, 2009,112:384–388.
33.Giorgio AD,Naticchioni E,Biacchi D,Sibio S,et al. Cytoreductive Surgery (Peritonectomy Procedures) Combined With Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) in the Treatment of Diffuse Peritoneal Carcinomatosis From Ovarian Cancer.CANCER,2008, 113(2): 318-325.
34.Ryu KS,Kim JH,Ko HS,et al. Effects of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol,2004, 94:325–332.
35.Gori J,Castano R,TozianoM,et al. Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy in ovarian cancer.Int J Gynecol Cancer,2005,15:233–239.
36.Pavlov MJ,Kovacevic PA,Ceranic MS,Stamenkovic AB,et al. Cytoreductive surgery and modi?ed heated intraoperative intraperitoneal chemotherapy(HIPEC) for advanced and recurrent ovarian cancer-12-year single center experience.EJSO,2009, 35:1186-1191.
37.Fagotti A,Paris I,Grimolizzi F, Fanfani F,et al. Secondary cytoreduction plus oxaliplatin-based HIPEC in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer patients:A pilot study.Gynecologic Oncology,2009,113: 335–340.
38.Elias D,Bonnay M,Puizillou JM, Antoun S,et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis:pharmacokinetics and tissue distribution.Ann Oncol, 2002,13:267–272.
39.Ferrandina G,Ludovisi M,Salutari V,Lorusso D,et al. Docetaxel and oxaliplatin in the second-line treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a phase II study. Ann Oncol,2007,18:1348–1353.
40.JIN HWI KIM,JOON MO LEE, KI SUNG RYU,YONG SEOK LEE,et al. Consolidation Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Using Paclitaxel in Patients With Epithelial Ovarian Cancer.Journal of Surgical Oncology,2010,101:149–155
41.Pomel C,Ferron G,Lorimier G,et al. Hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy using oxaliplatin as consolidation therapy for advanced epithelial ovarian carcinoma. Results of a phase II prospective multicentre trial.Eur J Surg Oncol,2010;36:589–593.
42.Piso P,Dahlke M-H,Loss M,et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer.World J Surg Oncol,2004,2:21–27.
43.Yoshida Y,Sasaki H,Kurokawa T,et al. Ef?cacy of intra-peritoneal continuous hyperthermic chemotherapy as consolidation therapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a long-term follow-up. Oncol Rep,2005,13:121–125.
44.Ru?an S,Munoz-Casares FC,Briceno J,et al. Radical surgery-peritonectomy and intraoperative intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis in recurrent or primary ovarian cancer. J Surg Oncol,2006,94:316–324.
45.Phillips R,Ball C,Sackett D,et al. Oxford-Center for Evidence Based Medicine http://www. cebm.net/levels-of-evidence.asp [accessed April 6, 2008].
46.Helm CW,Bristow RE,Kusamura S,Baratti D,et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with and without cytoreductive surgery for epithelial ovarian cancer. J Surg Oncol,2008,98:283–290.
47.Brouquet A,Goéré D, Lefévre JH, Bonnet S,et al. The second procedure combining complete cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy for isolated peritoneal recurrence: postoperative course and long-term outcome. Ann Surg Oncol,2009, 16:2744-2751.
论文作者:李玉玲1, 通讯作者：周正统*2
论文发表刊物:《医师在线》2017年12月上第23期
论文发表时间:2018/3/14
标签：患者论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 药物论文; 病灶论文; 个月论文; 卵巢癌论文; 《医师在线》2017年12月上第23期论文;