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摘要：药品研发质量体系包括数据完整性和项目管理。重视药品研发过程中数据完整性，是中国医药市场趋同性、全球化所需，也是医药行业诚信体系建设所需。数据完整性(ID)是指贯穿整个产品数据生命周期的数据采集应该确保可靠、一致、合理、准确。保障数据完整性需要适当的质量和风险管理系统，包括遵守合理的科学原则和良好的文件规范。本文对药品研发质量体系中数据完整性工作进行探讨。
关键词：药品研发；质量体系；数据完整性；现状；措施
1我国近两年药品研发数据完整性的现状
2016年度药品注册生产现场核查，通过率81%;不通过及企业主动撤回注册申请的8个，占19%。主要问题是数据可靠性问题。2017年度完成药品注册现场检查报告45个，其中通过42个，占比93.3%;不通过3个，占比6.7%。2017年现场检查发现的问题中，申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出。研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题是重点。
2016－2017年国家食品药品监督管理局跟踪检查数据显示，数据可靠性问题主要是规范性问题，而不是之前操纵数据、篡改数据及记录不真实问题。不规范性问题主要表现如下。
(1)数据与记录缺失问题居于首位，主要是记录信息不全，追溯性不好，不能通过记录信息完整重现操作全过程，包括记录设计不合理、未合理记录、辅助性数据及记录丢失等。
(2)操作系统与操作软件管理，操作软件缺少审计追踪功能且未进行有效控制，缺少登录权限控制、用户权限设置不当，系统未进行验证等。
(3)计算机系统管理，主要问题包括未基于风险对计算机系统进行分类管理，密码管理不足，系统时间及时区可修改未进行锁定等。
2药品研发企业数据完整性问题的应对措施
2.1人员培训
人员是整个数据生命周期的主体之一。研发QA及技术骨干应定期、循环对实验及相关人员进行培训与考核，如专业知识、实验的操作记录的规范书写等，帮助培训对象深入理解并灵活运用质量体系文件的实质内容，确保实际操作过程与质量体系的文件一致。在培训过程中，培训人员应强调实验数据不得随意作废或重测;实验记录要及时书写，不能写回忆录;实验操作现场不得出现铅笔、修正液、小纸条等。对于实验过程中存在的个别问题，进行专人专项培训。
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2.2记录本及记录表格管理
实验过程中严格控制实验记录本、仪器使用与维护表格，及实验辅助表格的发放。发放的每一本实验记录本均由QA标上连续的序号，且在QA处有实验“记录事项”登记，所有内容不能擅自乱写;实验记录本里面页码均连续，记录存在问题，不得私自销毁。
发放的记录表格应与相应的仪器设备或者项目一一对应，数量确定，实验人员不能随意替换、用于其他项目或销毁。涉及到实验记录使用的表格均盖有“受控文件”的章。
2.3实验室仪器设备管理
仪器设备是计算机化系统重要组成部分，是电子数据产生的主体，所以对仪器设备的严格管理是保证数据完整性的重要部分。仪器设备入实验室后开展实验之前，以国际制药工程协会ISPE的GAMP5指南为参考［6］，对实验室的HPLC、GC、LC－MS、UV、马尔文粒径测定仪进行3Q认证，即安装确认(IQ)、运行/操作确认(OQ)、性能确认(PQ)。
根据新版《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中计算机化附录的要求，及实际需要，应对实验室的HPLC、GC、LC－MS、UV全面安装进行网络版审计追踪软件，用以帮助原始数据追踪到有关记录、报告和事件，对出现异常数据及时进行纠正、风险评估和调查。
无法安装审计追踪软件的仪器设备系统，可通过纸质的仪器使用与维护记录、变更控制、记录版本控制及相关的电子记录进行设备的控制与追踪。
为了确保数据的真实可靠，软件的审计追踪、用户操作权限、仪器设备关联电脑使用与变更、积分参数、元数据的第二人定期复核，进行强制管理并建立相关的管理规程。在电子数据管控方面，加强所产生电子数据备份、存档、删除、覆盖、迁移及数据灾难恢复措施管理，并建立相关的管理规程。同时建议加强电子签名、计算机化系统使用维护的管理。
2.4计量与校验管理
研发实验室的管理和药厂的质量部的QC实验室是一致的，为了确保数据的可靠性，研发实验中所有涉及到测量用的精密仪器、天平、烘箱、pH计及玻璃容器等，都执行使用前校验及定期校验制度。培养内部员工按照SOP进行简单仪器或容器的校验;不能自行校验的，委托有资质的单位进行并出具结果和证书。
2.5实验记录模板建立
在研发过程中，根据不同专业，不同研究项目，建立不同的实验记录模板，这样既提高工作效率，又降低人工操作带来差错(如漏操作、漏写)，确保实验室数据的完整性。
2.6数据异常的处理
研发阶段数据的异常处理，分两个阶段。第一阶段小试摸索阶段，第二阶段中试及中试以上阶段，包括中试、工艺验证及申报生产阶段。第一阶段出现的数据异常，不进行书面的异常数据调查，只进行问题的确认。第二阶段出现的数据异常，需按照数据异常、偏差和风险管理规程，进行调查与流程。
2.7研发质量体系的内审机制建立
根据项目的关键节点和重要阶段，请公司内部的资深研发人员，对项目实验过程中产生的数据、图谱、文件、资料、原始记录，从技术方法、质量水平、注册合规性多方面多角度进行内部审查。将存在的问题，反馈给研发QA，并召开内部会议，统一进行整改。将研发项目中的数据真正做到可溯源且有据可依。
2.8负面清单制度
研发QA不定时对研发实验室产生的记录、文件及数据进行逐一检查或者抽查，如实验记录本、仪器使用与维护记录、电子数据、参比制剂使用台账、对照品使用明细、验证与校验记录、中试生产记录等。其次，研发QA对实验现场操作进行巡检。对实验记录及实验过程中存在的溯源性、准确性、规范性、合理性问题进行记录，作为负面清单，纳入绩效考核。将存在的问题，次月的月初进行分级培训。共性问题进行定期、循环培训与考核，直到问题消失。
3结语
药品研发质量体系建设中，应质量体系药品研发阶段全覆盖，人员执行到位;各管理按流程处理，变更、偏差调查及风险评估等作为质量工具，进行药品研发质量的持续改进。药品研发是多学科多体系复杂的工程，数据完整性是质量管理的基石，是确保药品研发项目数据可追溯、真实、可靠、一致的必备途径;同时通过完善的药品研发质量体系控制，可减少研发项目失败的几率。
参考文献
［1］CFDA．药品数据管理规范(征求意见稿)．(2017－08－25)［2018－08－01］［OL］
［2］国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心．2016年度药品检查报告［OL］．
论文作者:杨清海
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第07期
论文发表时间:2019/6/11
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