许伟 聂亚雄
南华大学附一医院神经内科 湖南衡阳 421001
摘要：卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后最易患的神经精神并发症之一，而抑郁会增加卒中的发病率、死亡率及复发率，一些抗抑郁药如：选择性五羟色胺再摄取抑制剂可改善卒中的症状。目前，关于PSD的前临床及转化研究很少，而进一步研究脑卒中情绪障碍的生物学基础及寻找新的治疗方法，一个稳定的动物模型是必不可少的。因此本文综述了PSD的动物模型及PSD潜在的机制。
关键词：卒中后抑郁；缺血；神经发生；神经营养因子
卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后引发的抑郁，在临床上十分重要。三分之一的卒中幸存者在卒中后表现出了情绪症状[1]。PSD影响了患者的生活质量，研究表明，与普通卒中病人相比，PSD病人的生活质量明显下降[2]。卒中后抑郁是一个慢性过程，会导致卒中的发病率、死亡率及复发率增加[3]。卒中后的慢性病程中抑郁程度逐渐增加。34% 的早期卒中病人卒中20个月后其抑郁症状仍持续，从而导致认知障碍及身体损伤。影响PSD的因素主要有病灶部位、卒中的过程及神经损伤的程度等[4]。
目前关于PSD主要有两大理论：一，卒中或脑损伤后抑郁是对卒中的临床症状的心理反应；二，抑郁是由于特殊的脑损伤及由此导致的神经递质的改变[5]。
脑卒中的情绪症状主要有：焦虑、绝望及快感缺失[6]。研究表明，卒中后立即给予抗抑郁治疗可阻止PSD的出现[7]。而合适的抗抑郁治疗有可能不仅改善情绪症状，如：恢复运动功能，也能够显著性增加达到部分或全部有自主活动能力的病人的比例[8]。另外，卒中后恢复期进行的抗抑郁药物治疗的安慰剂对照临床试验表明，抗抑郁治疗疗效具有显著的优势，且这种优势不依赖于病人是否具有情绪障碍。然而目前没有动物模型来证实。
1，PSD的生物学基础
尽管大部分卒中患者都表现出了情绪症状，而对于其神经生物学机制的研究却很少，其相关动物模型的研究也很少。越来越多临床研究显示了抗抑郁药物的有益作用，尤其是选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对缺血后的症状的作用。血管扩张性神经肽-降钙素基因相关肽（CGRP），是抑郁的调控因素，最近一项研究表明，CGRP对PSD的调节具有重要作用[9]。神经元Per-Arnt-Sim 域蛋白4（NPAS4）对转录的调节及边缘系统的功能具有重要作用，在PSD大鼠海马中NPAS4表达下调[10]。
2，PSD的动物模型
抑郁症是遗传因素、生化因素、心理-社会因素共同作用的结果。将复杂的人类情感障碍及行为干预转化为动物模型是一个巨大的挑战，对于抑郁样行为的检测，目前在动物模型中已有大量的行为学测试，如：强迫游泳实验（FST）、悬尾实验等。强迫游泳实验和悬尾实验被广泛用于衡量绝望行为范式，这些实验具有广泛的特征且可用于临床抗抑郁药的药理学验证。快感缺失是抑郁的另一主要特征，在动物模型中主要采用糖水偏好实验来验证。
大鼠与人类大脑很相似且其行为表现容易检测，因此，在卒中的研究中大鼠模型是最常用的。最常见的动物模型是大脑中动脉闭塞及内皮素-1模型[11]。与大脑局部缺血不同，局灶性脑缺后的血自发性脑卒中后抑郁症状的描述不尽相同，如小鼠大脑中动脉闭塞造模一周后，FST检测其无抑郁样行为[12]，而8周的缺血造模小鼠的焦虑行为增加[13]，Craft等[14]研究发现，2周的瞬时局部动脉缺血造模后，小鼠的糖水消耗值降低，Kato等[15]研究表明病灶动脉缺血导致大鼠穿梭逃避失败，而单胺氧化酶抑制剂能逆转这种失败。
3，神经发生
目前为止，成年哺乳动物大脑神经发生对抑郁发生的生物学意义知之甚少，主要有两大假说：一，神经发生对海马依赖的学习记忆具有重要的作用[16]；二，神经发生能阻止抑郁及焦虑的形成[17]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前关于神经发生的作用机制仍有争议，如：尽管学习与记忆是相关的，但神经发生对二者的作用是相反的，如：Kowalczyk等研究发现，敲出编码细胞周期调控蛋白D2的基因导致成年大脑的新生神经元缺失，这种缺失没有导致学习记忆的缺失[18]，海马神经发生在抑郁及抗抑郁药的治疗中的作用并不清楚。
大范围缺血可增加大脑尤其是ZDGA区的神经发生。其它卒中模型，如：大脑中动脉闭塞也表明SVZ区、DG区神经发生增加。SVZ区新生细胞可从SVZ区迁移至受损区（如卒中损伤的纹状体缺血半暗带）形成与卒中损伤相同的成熟神经元。卒中的恢复也与SVZ区生长因子诱导的神经发生及DG区锻炼诱导的神经发生相关，因此，有假说认为神经发生是一个自适应过程，包括脑再生及缺血损伤区的恢复[19]。
PSD与神经发生之间的关系知之甚少。局部缺血大鼠模型的抑郁样行为与缺血诱导的海马神经发生的降低相关，而注射西酞普兰可逆转该效应。通过药物干预，五羟色胺能神经元的神经转运作用被进一步证实[20]，其作用还有待更多的研究。
4，神经营养因子信号理论
神经营养因子是一群可促进神经元的发生与存活的分子。许多关于情绪障碍的研究都集中于神经营养因子（BDNF）。抗抑郁药及情绪稳定剂锂可增加脑内BDNF的水平[21]。此外，BDNF具有抗抑郁效应及从慢性温和应激中恢复[22]，慢性温和应激可降低BDNF蛋白的表达[23]。BDNF是解释抑郁、抗抑郁及卒中恢复的关键，BDNF可防止局部缺血造成的脑损伤[24]、降低无葡萄糖培养神经元的凋亡，此外，BDNF信号通路对海马神经发生十分重要，前额叶皮质内的BDNF可促进卒中患者的功能恢复，心室内注射BDNF反义寡核苷酸可阻止大范围缺血大鼠模型的再学习能力的恢复。
目前，对BDNF在PSD发病机制中的作用研究甚少，卒中幸存者且被诊断为PSD患者，在PSD3-6个月后血清BDNF水平降低[25]。此外临床研究表明BDNF Val66Met的多态性可修饰卒中与抑郁的相关性[26]。在PSD动物模型中BDNF信号通路的作用并无研究，抗抑郁治疗能否增加缺血损伤区域及其四周BDNF的水平、特定脑区（如：海马）BDNF表达有待研究。
5，年龄在PSD形成中的作用
研究表明，一大部分精神障碍患者是由于局部缺血脑损伤造成的，随着年龄的增加卒中的敏感性增加、脑受伤的恢复降低，对于老年人抑郁也是很严重的问题，抑郁常与认知功能损伤（包括卒中后认知功能损伤）相关[27]，而关于卒中的研究主要集中于青年及中年动物模型。
血管危险因素，如高血压、肥胖、糖尿病、血脂紊乱、全身炎症可增加静息性卒中的概率。尽管无明显卒中症状，易损区的微血管改变也可能导致抑郁（血管性抑郁），许多基因如蛋白激酶Cη（PRKCH）基因、血管紧张素转化酶、载脂蛋白a（apoa）在该过程中具有重要作用[28]。，
6，抗卒中后抑郁的机制
PSD的两大生物学机制即神经递质假说与细胞因子假说。Robinson等假定生物胺包含轴从脑干上行至前额叶皮质，导致边缘系统、颞叶、基底核生物胺的可用性降低。一元胺学说假定抑郁与一元胺（尤其是五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）的水平相关。单胺氧化酶A（MAO-A）受体特异性代谢上述神经递质，其作用也有研究。抑郁症状的表现（如：情感障碍、认知损伤、疼痛）需多种不同神经系统的参与，中脑边缘多巴胺能神经元奖赏回路的改变导致快感缺失[29]。由脑干核产生的五羟色胺能纤维及去甲肾上腺素能纤维激活边缘系统、前额叶皮质及其相关结构，从而调控情绪，五羟色胺能纤维及去甲肾上腺素能纤维下行穿过背外侧脊柱调控疼痛。
氟西汀及帕罗西汀是两种常见的抗抑郁药，体内及体外研究都表明，氟西汀及帕罗西汀可阻止黑质纹状体多巴胺能神经元的退化、抑制小胶质细胞的激活。此外，在帕金森病模型中，其神经保护作用还伴随着对运动障碍及神经功能损伤的改善[30]。
重度抑郁患者其应激激素皮质醇升高，皮质醇升高导致神经可塑性及细胞弹性受损、糖皮质激素受体敏感性受损，因此，过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴同时激活杏仁核，导致交感神经紧张增加，从而促进巨噬细胞、缺血性脑组织释放细胞因子。
PSD仍需要进一步研究，特别是与其相应的动物模型仍不够成熟。由于PSD严重影响生理功能，理解其病理机制及将其作为治疗干预靶标有重要意义。希望本综述能激发对这一重要领域的更进一步研究。
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论文作者:许伟,聂亚雄
论文发表刊物:《健康世界》2015年5期供稿
论文发表时间:2015/10/23
标签：抑郁论文; 卒中论文; 神经论文; 羟色胺论文; 模型论文; 发生论文; 神经元论文; 《健康世界》2015年5期供稿论文;