1，潍坊医学院，山东潍坊261053；山东省寿光市中医医院脾胃病科262700潍坊市人民医院血液内科261000
[关键词]白血病，索拉非尼，FMS样酪氨酸激酶3
急性髓系白血病（AML）是一类造血干、祖细胞来源的恶性克隆性疾病，是成人急性白血病中最常见的类型，其异质性主要表现在遗传学异常和分子生物学的改变。难治急性髓性白血病使用目前治疗方案的预后较差，主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。难治性急性髓系白血病因其自身特性，难以达到完全缓解，并发症多，生存期短，治疗极为困难，是目前国内外本领域研究的重点和难点。
其中FMS样酪氨酸激酶受体3-内部串联重复序列（FLT3-ITD）突变作为急性髓细胞性白血病的高危因素之一，提示预后不良。索拉非尼是一种多靶点抗肿瘤药，通过抑制FLT3自身磷酸化，阻断下游信号通路，诱导白血病细胞凋亡，同时，通过抑制MAPK通路中的细胞外信号调节激酶（ERK）促使白血病细胞进一步分化为正常造血细胞。我们应用MAC联合索拉非尼治疗1例FLT3-ITD阳性AML患者，患者得到完全缓解，并成功行骨髓移植治疗。现报告如下。
1、病例资料
患者，女，25岁，患者8月前出现乏力，活动后加重，无发热及骨关节疼痛，当时未在意未治疗。4月前出现视物模糊，伴胸闷、憋气及心慌，血常规：白细胞1.89X109/L，血红蛋白30g/L，血小板31x109/L，于2016-08-26来我院就诊，查体：贫血貌，睑结膜苍白，胸骨无压痛，心肺无异常。骨髓象：骨髓增生活跃，原始粒细胞占65%；染色体：46XX，t(7,11)（q15,q15）；白血病融合基因分型示：FLT3-ITD阳性，余正常。免疫分型：R2为淋巴细胞（绿色），R4为粒细胞（蓝色）。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆R3门内细胞占有核细胞总数的34.1%，全部表达CD117、HLA-DR、CD33、CD34、CD38、CD56，部分表达CD13、CD11c，不表达CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD14、CD103、CD23、FMC-7、CD25、CD41a、GlyA、CD11b、CD15、CD138、CD64、kappa、lambda、MPO、CD79a、cCD3、TdT，为异常髓系原始细胞表型；诊断：AML-M2。2016-09-01应用DA方案化疗1周期，化疗间歇14天骨髓象：骨髓增生活跃，原始粒细胞占38%。2016-09-28给予MA化疗1周期。患者化疗后骨髓抑制期出现真菌感染，给予伏立康唑抗真菌治疗，2016-10-26骨髓象：骨髓增生活跃，原始粒细胞占48%，NR，给予MAC+索拉非尼(400mgd1-14）化疗1周期，患者用药期间未出现皮疹、血压升高等不良反应。2016-12-10骨髓象：骨髓增生活跃，原始粒细胞占2%，CR，给予MAC+索拉非尼巩固化疗1周期。2017-01-31骨髓象：CR，给予大剂量阿糖胞苷化疗1周期。化疗间歇50天，血常规：白细胞5.64X109/L，血红蛋白105g/L，血小板308x109/L，骨髓象：骨髓增生活跃，原始粒细胞占2%，CR。同意行异基因造血干细胞移植，患者移植前检查发现肛瘘，遂行肛瘘手术。2017-04-25骨髓象：CR，给予DAC化疗1周期。2017-6-25骨髓象：CR，给予DA化疗1周期。2017-07-22骨髓象：CR。与其胞弟HLA配型全相合，于2017-7-26入层流室行异基因造血干细胞移植，给予改良BU/CY预处理，环孢素、骁悉、甲氨蝶呤抗GVHD，共输入造血干细胞415ml，单个核细胞8.59X108/受着kg，CD34+细胞数11.67X106/受着kg，2017-08-21血常规：白细胞1.66X109/L，中性粒细胞绝对值0.73X109/L，血红蛋白57g/L，血小板22x109/L，白细胞、血小板植活。2017-9-2行嵌合体分析咨询报告示：表现为完全嵌合状态。骨髓象：CR。FLT3-ITD阴性。患者病情稳定，继续给予环孢素预防GVHD治疗。
2、讨论
FLT3基因是III型受体酪氨酸激酶家族成员的原癌基因，定位于染色体13q12，全长约100kb，共包含24个外显子，其蛋白产物定位于细胞膜上，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成[1]。
赫瑞军等[2]报道运用MAC方案治疗复发、难治性急性髓系白血病15例疗效观察发现，总有效率53.3%，取得了较好的疗效。赵邢力等[3]收集33例应用MAC方案进行挽救性治疗的复发或诱导治疗未缓解的老年AML患者的临床资料，发现所有采用MAC方案再诱导患者的CR率为51.5%，PR率为6.1%，总反应率（ORR）为57.6%，严重脏器功能损伤较少，MAC方案作为老年AML的挽救性治疗方案，其疗效和患者对其耐受性较好。
靶向治疗肿瘤性疾病作为肿瘤治疗领域的新方法已获得令人瞩目的成就，同样在难治性髓系白血病的治疗中也备受关注[4]。索拉非尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂在FLT3-ITD阳性的AML患者中取得了较好的疗效，已成为治疗FLT3-ITD阳性的AML最合理的靶向药物。另有研究表明，索拉非尼联合化疗诱导缓解后行异基因造血干细胞移植可取得较好疗效，因为索拉非尼并不影响干细胞的植入，并且在减轻白血病负荷的同时又不降低移植物抗白血病效应。已有文献报道，应用索拉非尼治疗1例早期治疗反应不良的FLT3-ITD阳性AML患者，患者治疗后骨髓达到部分缓解，使其获得了骨髓移植的机会，行异基因外周血干细胞移植，移植后骨髓细胞学、FLT3-ITD基因突变均正常[5]。2009年加拿大国家癌症研究所对索拉非尼治疗AML进行了多中心随机I期临床试验，其中38例难治、复发以及首次诱导未完全缓解的AML患者给予索拉非尼治疗后，虽然完全缓解率仍较低，但随着药物剂量增加，多数患者外周血及骨髓中的幼稚细胞数量明显减少[6]。本研究中1例FLT3-ITD阳性患者，持续未缓解时接受MAC联合索拉非尼治疗1个疗程后，获得缓解，原始粒细胞由原来的48%降至2%，后进行骨髓移植，患者移植后第16天，白细胞、血小板植活。患者在应用索拉非尼治疗期间未出现手足综合征、腹泻、肝功能损害、高血压、感染等不良反应。虽然索拉非尼在治疗FLT3-ITD阳性的AML患者中取得了较好的临床效应，但仍存在多方面的问题，有待进一步深入研究，为FLT3-ITD阳性的急性髓细胞性白血病患者的治疗提供新的、有效的化疗方案。
参考文献
[1]朱化超，贺鹏程，程小岩，等.FLT3-ITD基因在急性髓细胞性白血病患者中的突变及对预后影响分析[J].临床血液学杂志，2015，28（5）：392-396.
[2]赫瑞军，句国栋，刘建新，等.MAC方案治疗难治、复发性急性髓系白血病15例疗效观察[J].山东医药，2009，49（33）：49.
[3]赵邢力，魏述宁，刘凯奇，等.MAC作为55岁以上急性髓系白血病患者挽救性治疗方案的疗效分析[J].中国实验血液学杂志，2015，23（2）：1009-2137.
[4]马影影，孔佩艳.索拉非尼靶向治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病[J].肿瘤防治研究，2015，42（9）：938-941.
[5]齐凌，黄瑞宾.索拉非尼治疗FLT3-ITD阳性的难治性急性髓系白血病1例[J].临床血液学杂志，2014,27（1）：68-70.
[6]魏述宁，魏辉，秘营昌，等.索拉非尼联合化疗治疗FLT3-ITD阳性急性单核细胞白血病一例报告及相关文献复习[J].中华血液学杂志，2011,32（1）：8-11.
论文作者:王晓宁1，朱文慧2任翠爱3通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2018年5月上第9期
论文发表时间:2018/8/17
标签：白血病论文; 骨髓论文; 患者论文; 阳性论文; 细胞论文; 粒细胞论文; 酪氨酸论文; 《医师在线》2018年5月上第9期论文;