桂林医学院第二附属医院脑血管科
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在全世界每年发生率约为3.19/100 0001。目前最佳的治疗方式是手术切除联合放疗和辅助药物治疗2。虽然治疗方法多样化，但胶质瘤病人的中位生存时间仍然只有16-19个月2。最近的临床3期试验检测了替莫唑胺的敏感性，带有甲基鸟嘌呤甲基转移酶的病人和非甲基化肿瘤的病人的完全生存时间分别是21个月和14个月3。当前的任务是如何将这些基因水平的进步迅速转化到治疗的革新中，应用于临床。
胶质母细胞瘤分子水平的进展
胶质母细胞瘤是组织学和基因学异质性肿瘤，它的原发性和继发性是根据临床表现来进行划分的。最近的基因学分析进一步支持了不同肿瘤病因的假说4。到目前为止，原发性胶质母细胞瘤最常见的突变位点是启动子区域的端粒酶逆转录酶基因（TERT；OMIM 187270），TERT启动子突变是和信使RNA的高表达相关的，同时，也是激活端粒酶的重要因素5。TERT突变和ATRX （OMIM 300032）及IDH1 （OMIM 147700）的突变相互排斥，后者常在继发性胶质母细胞瘤中出现4。
原发性胶质母细胞瘤是最早被癌基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）记录基因学、表观遗传学，转录和蛋白分析的实体性肿瘤6。基因编码序列中最常见的改变出现在3个主要的癌症通路上：视网膜母细胞瘤蛋白肿瘤抑制通路，p53肿瘤抑制通路，和 酪氨酸激酶受体（RTK）和分裂素激活蛋白激酶（MAPK）信号通路6。TCGA的分析也揭露了在如何选择通路问题上最常见的模式。
定位于肿瘤发生通路
酪氨酸激酶受体（RTK）的突变或扩增在超过三分之二的原发性胶质母细胞瘤中表达6。依靠RTKs的信号转导的多个生长因子包括：血小板生长因子，表皮生长因子，血管内皮生长因子，成纤维生长因子，肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子7。胶质母细胞瘤中酪氨酸激酶受体（RTK）信号通路可通过几个位点的突变实现扩增，包括受体自身：EGFR 或PDGFR 扩增/突变（67%），在P13激酶亚型PIK3CA or PIK3R1的突变（25%），或在通路调节蛋白上的单倍剂量不足和/或突变（PTEN和NF1）。在超过90%的原发性胶质母细胞瘤中有更多PI3K 或MAPK通路上的突变被识别[14]。
干细胞的治疗
针对胶质母细胞瘤的恶性增殖，虽然现在对基因变异和生长因子的认识在不断进步，但关于肿瘤发生的认识还是知之甚少。传统的观点认为胶质细胞的最终分化要求一系列的变异，导致不同分化和肿瘤的发展8。而真正的干细胞必须具有以下3个特性：自我更新，广泛的增殖能力和多项潜能8。癌干样细胞也具有无限自我更新，再生增殖和支持不同肿瘤发生的能力。虽然还没有发现完全相关的单个标志物，但已经有多个胶质母细胞瘤干样细胞标志物被推荐，包括造血干细胞标志物CD1338。当静止时，癌干样细胞可以逃避细胞毒性化疗和放射治疗。然而，癌干样细胞也能显示其他的抵抗化疗的能力，例如，ATP结合盒基因家族来源的多功能转运蛋白9。胚胎信号通路已经提示在干样细胞状态的支持作用和脑内环境的相互作用10。因此，瞄准胚胎通路这是非常有吸引力的治疗胶质瘤的方法。基础研究显示Notch通路的阻滞是和放疗相协同的，它有效地调节干样细胞11。
免疫治疗
细胞信号和生长的变异，以及胶质母细胞瘤的侵袭性的自然特性是和它逃脱免疫监视息息相关的。有两个免疫系统逃逸重要的调控点分别是蛋白调控点细胞毒性T淋巴细胞抗体4（CTLA-4）和程序性细胞死亡1（PD-1）。基于它们在黑色素瘤中的显著性效，这些实验已经在复发性胶质母细胞瘤中开始实施12。肿瘤疫苗被用作初期免疫系统对抗特异性抗原。目前有两种疫苗被开发：多肽和细胞为基础的。多肽为基础的疫苗rindopepimut13是治疗复发性表皮生长因子变异III型（EGFRvIII）的，在随机对照试验中肿瘤中有EGFRvIII突变的表达。细胞为基础的疫苗依赖于树突状细胞和抗原呈递细胞。研究已经显示树突状细胞细胞的免疫接种是有意义的免疫反应，能增加肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞。
放疗技术的进步
在过去的30年时间里，放射治疗都是根据研究的最大有效性和脑组织的安全性来制定标准计量。从那以来，包括立体放射治疗和强度调节放射治疗等技术都得到了显著的提高。这些发展所带来的潜在的适应症就是对复发胶质母细胞瘤的再放射治疗。为了减少放射性神经坏死和脑水肿，将再放射治疗与贝伐单抗联合应用，这明显降低了血管通透性和水肿的发生。有研究14显示25例复发恶性胶质瘤用低分次照射法立体放射治疗（30Gy在5个部分）联合贝伐单抗，这些病人中6个月的无进展生存达到了65%，完全生存期平均值到达了12个月。
临床试验设计
胶质母细胞瘤的临床试验越来越复杂。相关的试验植入到这些实验中目的就是识别肿瘤标志物，包括：组织学，放射影像学和血清标志物。然而，这些研究受到一些限制，主要来源于组织标本的稀少。此外，在神经影像的巨大进步让我们可以间接的评估胶质母细胞瘤的血管形成和肿瘤转移。此外，正电子发射体层扫描使用新的路径成为可能。磁共振波谱能对针对胶质瘤细胞代谢来实现非侵袭的探测IDH1变异。最近针对复发性胶质母细胞瘤的一项临床试验认为，潜在的突变频率是可以评估的15。
结论
胶质母细胞瘤的基因学，分子生物学和免疫性的数据成指数性的增张。我们对肿瘤的认识越多，就有越多的治疗被公布于大众。随着病人持续不断的参与到临床实验中，经过大量的筛选，希望我们在不久的将来快速的实现与临床有意义的治疗方案。
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参考文献：
[1]Omuro A，DeAngelis LM. Glioblastoma and other malignant gliomas：A clinical review. JAMA. 2013；310：1842-1850
[2]Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，Weller M，Fisher B，Taphoorn MJ，et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005；352：987-996
[3]Gilbert MR，Wang M，Aldape KD，Stupp R，Hegi ME，Jaeckle KA，et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma：A randomized phase iii clinical trial. Journal of clinical oncology ：official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013；31：4085-4091
[4]Koelsche C，Sahm F，Capper D，Reuss D，Sturm D，Jones DT，et al. Distribution of tert promoter mutations in pediatric and adult tumors of the nervous system. Acta Neuropathol. 2013；126：907-915
[5]Boldrini L，Pistolesi S，Gisfredi S，Ursino S，Ali G，Pieracci N，et al. Telomerase activity and htert mrna expression in glial tumors. International journal of oncology. 2006；28：1555-1560
[6]Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008；455：1061-1068
[7]Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 2：Pi3k/akt/pten，mtor，shh/ptch and angiogenesis. Expert review of anticancer therapy. 2004；4：105-128
[8]Dietrich J，Imitola J，Kesari S. Mechanisms of disease：The role of stem cells in the biology and treatment of gliomas. Nature clinical practice. Oncology. 2008；5：393-404
[9]Dean M. Abc transporters，drug resistance，and cancer stem cells. Journal of mammary gland biology and neoplasia. 2009；14：3-9
[10]Takebe N，Ivy SP. Controversies in cancer stem cells：Targeting embryonic signaling pathways. Clin Cancer Res. 2010；16：3106-3112
[11]Hovinga KE，Shimizu F，Wang R，Panagiotakos G，Van Der Heijden M，Moayedpardazi H，et al. Inhibition of notch signaling in glioblastoma targets cancer stem cells via an endothelial cell intermediate. Stem cells （Dayton，Ohio）. 2010；28：1019-1029
[12]Curran MA，Montalvo W，Yagita H，Allison JP. Pd-1 and ctla-4 combination blockade expands infiltrating t cells and reduces regulatory t and myeloid cells within b16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010；107：4275-4280
[13]Sampson JH，Heimberger AB，Archer GE，Aldape KD，Friedman AH，Friedman HS，et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant iii peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. Journal of clinical oncology ：official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010；28：4722-4729
[14]Gutin PH，Iwamoto FM，Beal K，Mohile NA，Karimi S，Hou BL，et al. Safety and efficacy of bevacizumab with hypofractionated stereotactic irradiation for recurrent malignant gliomas. International journal of radiation oncology，biology，physics. 2009；75：156-163
[15]Omuro A，Chan TA，Abrey LE，Khasraw M，Reiner AS，Kaley TJ，et al. Phase ii trial of continuous low-dose temozolomide for patients with recurrent malignant glioma. Neuro-oncology. 2013；15：242-250
作者简介：严峻 性别：男 民族：汉 出生年月：1978.11.29 籍贯：上海 职称：主治医师 学历：博士研究生 研究方向：脑肿瘤 所属行业：神经外科
第二作者：李深誉 桂林医学院第二附属医院 神经外科
论文作者:严峻（综述 ）,李深誉（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2016年第9期
论文发表时间:2016/7/22
标签：细胞论文; 胶质论文; 肿瘤论文; 突变论文; 基因论文; 原发性论文; 激酶论文; 《健康世界》2016年第9期论文;