薛东[1]2000年在《大豆甙元衍生物的合成与药理作用研究》文中研究说明异黄酮化合物大豆甙元（Daidzein.4',7－二羟基异黄酮）又名黄豆甙元，主要存在于豆科、鸢尾科植物中。作为葛根黄酮的重要成份之一，具有多方面的药理作用。大豆甙元具有明显的抗缺氧及抗心率失常作用，对高血压病人的头痛、头晕、颈项强痛等症状有明显的改善，对于治疗心绞痛、突发性耳聋等也有一定疗效。进一步的研究证明：大豆甙元还有雌性激素样作用，对白血病细胞HL-60和黑色素毒瘤细胞B_16有抑制作用。而且大豆甙元的毒性很低，具有较大的开发应用价值。 大豆甙元是目前治疗心血管疾病的一种较好药物。但由于异黄酮结构的属性，其脂溶性和水溶性较差，生物利用度低，显效时间慢。有人用物理方法改善其溶解度，但效果不明显。故利用化学方法，对大豆甙元进行结构改造，解决其溶解度问题，寻找药效更好的衍生物是一个重要的研究课题。在这一方面，前人做了大量的工作，并讨论了大豆甙元的构效关系，这为我们进行大豆甙元的结构改造提供了理论基础。但文献报道的衍生物，真正溶解度好、疗效显著、显效快的衍生物并没有找到。因此，在这些方面仍有大量的工作要做。 本文以大豆甙元为先导化合物，合成了八个大豆甙元衍生物。利用核磁共振、红外光谱等现代波谱分析方法对其结构进行了表征。除化合物L_2外，其余均为新化合物。这八个化合物分别为：3'-磺酸钠-4'，7-二羟基异黄酮（L_1）4'，7-二甲氧基异黄酮（L_2），4'，7-二乙酰氧基异黄酮（L_3）,3'-硝基-4'，7-二羟基异黄酮（L_4），3'，5'，8-三硝基-4'，7-二羟基异黄酮（L_6），3'-硝基-4'，7-二甲氧基异黄酮（L_9），3'-磺酸钠-4',7-二甲氧基异黄酮（L_10），3'-硝基-4',7-二乙酰氧基异黄酮（L_(11)）。人其中化合物L_1和L_(10)具有极好的水溶性。在研究中发现大豆甙元在进行亲电取代反应时，B环的活性大于A环的活性。这一规律对于认识异黄酮化合物的性质具有重要意义。 我们对合成的八个衍生物的药理作用进行了研究。以常压耐缺氧作用为指标，对八个衍生物进行了初步的药理筛选。结果表明：化合物L＊LZ、L卜Ll。具有显著的常压耐缺氧作用，与大豆戒元的作用相比，化合物L卜L皿的药效作用速度明显快于大豆戒元，这可能与其水溶性好有关。在此基础上对化合物LI、L10的药理作用进行了深入的研究，并与大豆戒元的药效进行了比较。结果表明：在细胞内呼吸方面；化合物L＊L；。可显著延长 KCN中毒小鼠的存活时间（P＜ 0．001人与大豆戒元药效相比化合物 I叫、LI。的作用要明显优于大豆戒元（P＜0．05h化合物 LI。LI。可显著延长 NINO。中毒小鼠的存活时间（P＜0．001＊与大豆戒元药效相比化合物 Lh L＊的作用要明显优于大豆戒元（P＜0．05卜在急性脑缺血方面，化合物LI、L10有显著延长断头小鼠喘息时间的作用，与大豆戍元药效相比大豆戒元的作用要优于化合物L＊L川；在抗乌头碱所致的心律失常方面，化合物LI、LI。有极显著的抗乌头碱所致的心律失常作用（P＜0．001入与大豆戒元药效相比化合物 LI、LI。的作用要明显优于大豆戒元。在药效作用速度方面，化合物＼、LI／在给药201ill效果最明显）的药效作用速度明显快于大豆戒元（在给药45min效果最明显儿 由以上的结果可知：在保持大豆戒元基本药效的基础上，我们很好地解决了大豆戒元的溶解度问题，所得化合物LI、LI。水溶性好，药效显著，具有较大的开发应用价值。
尚永辉[2]2011年在《主—客体分子间相互作用的光电分析及人工神经网络预估研究》文中指出主客体识别是指主体(受体)对客体(底物)选择性的结合并产生某种特定功能的过程。发展到今天,主-客体化学的研究内容已不再仅仅局限于以研究冠醚,环糊精等为基础的包合物化学,只要研究的内容涉及两个或者多个化学物种通过分子间的弱相互作用力形成的实体或聚集体的化学,均可看成主-客体化学研究的范畴。主-客体化学现已成为化学中发展迅速、极富挑战性的新领域之一,主-客体化学为我们展示了一个丰富多彩的世界,它在催化,分子或离子的分离,环境科学,生命科学以及材料科学等方面的应用及研究对人类的发展具有极其深远的意义。药物小分子与生物大分子之间的相互作用主要依靠范德华力、静电力、疏水作用和氢键等非共价键力相结合,隶属于主-客体化学研究的范畴。研究药物小分子与生物大分子之间的相互作用,对于阐明生物反应的机理,揭示生命现象的本质,以及在药物体外筛选、先导化合物的合成优化等相关领域具有非常重要的意义。目前,研究药物小分子与生物大分子之间相互作用的方法主要有光谱分析法,电化学分析法,核磁共振分析法,质谱分析法以及色谱分析法等。其中以光谱分析及其电学分析法最为普遍。论文对主-客体相互作用的研究现状,发展,以及各种研究方法等方面进行了综述,特别是对近年来各种药物分子与蛋白及其核糖核酸两种生物大分子间相互作用的研究工作进行了较为详细的介绍。在此基础上,主要开展的工作如下：1.应用光谱技术研究药物分子与牛血清白蛋白的相互作用论文采用荧光光谱技术,紫外-可见吸收光谱技术等在模拟人体生理条件下研究了水飞蓟素,刺芒柄花素,橙皮素,染料木素,白杨素,大豆甙元,木犀草素,芹菜素等8种黄酮药物分子；芦丁、橙皮甙、柚皮苷、葛根素和黄芩苷等5种黄酮苷药物分子以及新合成的2种白杨素磺化衍生物------白杨素-8-磺酸钠,白杨素-8-磺酸钙和十多种非黄酮类药物双嘧达莫,大黄酸,吲哚美辛,羟基喜树碱等共计30余种药物小分子分别与牛血清白蛋白之间的相互作用。获得了在相同实验条件下这30余种药物分子与BSA相互作用过程中的荧光猝灭类型,相互作用力方式,结合位点数,结合距离等信息。此外,实验采用△λ=15 nm和△λ=60 nm的同步荧光光谱技术研究了这些药物小分子的加入对牛血清白蛋白微观构象的影响。在此基础上对结构相似或相近的药物小分子与牛血清白蛋白相互作用信息的差异进行了对比与分析,探索了不同官能团以及官能团位置对相互作用信息的影响；对药物分子与牛血清白蛋白相互作用的机理进行了简单的探讨与分析。2.应用电化学方法研究药物分子与牛血清白蛋白的相互作用论文采用线性扫描伏安法等电化学分析技术研究了白杨素,大豆甙元两种药物小分子分别与牛血清白蛋白之间的相互作用信息。实验探讨了不同缓冲体系,pH值,反应时间,反应温度,扫描速率,离子强度等实验条件分别对两个相互作用体系的影响。在此基础之上分别对白杨素与牛血清白蛋白,大豆甙元与牛血清白蛋白相互作用的机理进行了简单的探讨与分析,求算了白杨素,大豆甙元分别与牛血清白蛋白相互作用过程中的结合常数,结合数等信息。3.应用光谱技术研究药物分子与DNA的相互作用论文在pH值为7.40的Tris-HCl缓冲溶液中,采用紫外-可见吸收光谱法和荧光光谱法并辅以粘度法等技术,以吖啶橙(AO)作为探针试剂研究了芹菜素,羟基喜树碱两种药物分子分别与核糖核酸DNA之间的相互作用信息。并分别对芹菜素和羟基喜树碱这两种药物分子与DNA相互作用过程的主要作用力类型,结合模式,不同温度下的结合力常数,结合比等进行了研究与分析。4.应用电化学方法研究药物分子与DNA的相互作用以玻碳电极为工作电极采用线性扫描伏安法分别研究了美托拉宗,白杨素,大豆甙元三种药物分子分别与核糖核酸DNA之间的相互作用。实验考察了不同缓冲体系,pH值,反应时间,反应温度,扫描速率,离子强度等条件对美托拉宗,白杨素以及大豆甙元分别与DNA相互作用的影响。在此基础之上对美托拉宗,白杨素以及大豆甙元分别与DNA相互作用的机理进行了简单的探讨与分析,求算了各自相互作用过程的结合常数,结合数等参量。5.主成分分析结合人工神经网络法预测主客体分子间的相互作用在相同实验条件下采用光谱学方法研究多种药物分子与牛血清白蛋白相互作用的基础之上,选择以25种药物分子微观结构描述符数据为参数,应用主成分分析结合人工神经网络方法分别建立了药物分子结构和药物小分子对牛血清白蛋白荧光猝灭类型,药物分子结构和药物小分子与牛血清白蛋白主要结合力方式等相互作用信息之间的预测模型。分别通过对5种药物分子与牛血清白蛋白相互作用过程中的荧光猝灭方式,主要结合力等信息的预测,发现预测结果与光谱实验数据完全吻合。表明采用主成分分析结合人工神经网络所建立的分子结构描述符预测药物分子与牛血清白蛋白主-客体相互作用模型,预测精度较好,可为研究各种药物分子在人体内的储存、传输和药理作用提供参考信息,为研究药物分子与生物大分子相互作用的信息提供了一条新的思路。
董社英[3]2003年在《有机药物的电化学行为及应用研究》文中提出二十一世纪是信息科学、合成化学和生命科学共同繁荣的世纪，而天然有机药物的结构、结构修饰和成份分析已经成为研究的热点领域。电分析化学由于在药物的有效成份鉴定、药物代谢动力学研究和临床药理及药效分析等领域具有明显优势而成为有机药物研究不可缺少的手段。本论文采用多种电分析方法并结合波谱技术，围绕有机药物尤其是具有较强抗癌、清除自由基等生物活性的异黄酮类药物的电化学行为及应用进行了系统地研究。这些研究可为生物医药研究提供理论基础和实用依据，对于拓宽电分析化学应用范围有重要意义。全文共分五章，作者的主要贡献有以下三个方面： 1、提出了降解和自由基反应过程中的示波分析、包络物的示波分析和配合体系的示波分析三种新方法。 用示波法研究了头孢氨苄在1mol／L NaOH溶液中的降解过程和大豆甙元异黄酮化合物对邻苯三酚产生的0_2~((?))的清除作用。实验结果表明：头孢氨苄降解反应为一级反应，其反应速率常数和半衰期分别为k=0.693min~(-1)和5.45min~(-1)。3′-大豆甙元磺酸钠和大豆甙元对0_2~((?))均有一定的清除作用，清除能力以前者较大。这可能是由于反应中间体的稳定性不同所致。当自由基在向其它物质进攻时，控制反应速度的决定因素是反应中间体的稳定性，共轭程度越大中间体越稳定，则反应速度就越快。3′-大豆甙元磺酸钠分子的共轭结程度较大，且其分子中位于邻位的磺酸基和羟基易形成分子内氢键，可以进一步增加反应中间体的稳定性。这一研究表明，示波计时电位法在用于某些化学反应过程监测方面有其独特的优越性。 研究了在0.2mol／L NaOH溶液中β-CD产生灵敏可逆切口的示波特性，并据此以β-CD与Cu~(2+)形成包络物为例建立了利用包络反应测定的示波分析的新方法。与其他方法相比较，该方法具有装置简单经济，方法直观易行的特点；此外，利用客体分子的加入后β-CD示波图的变化，可快速、直观地判断出主、客体间是否发生了包结反应。 研究了0.1mol／L KOH溶液中茜素红S(ARS)及Ca(或Zn)-ARS的示波特1叮北大学俘士学位论文摘要性和机理，并用示波法测得配合物的配位比为Ca:ARS=1:2、条件稳定常数为1.5xl护，从而建立了配合体系中的示波分析新方法。 2、采用多种控制电位电化学方法并结合波谱技术，系统研究了对大豆贰元进行结构修饰和改性获得的3，一大豆贰元磺酸钠(DSS)、4’，7一二甲氧基一3‘一异黄酮磺酸钠(DlsS)、4’一轻基一7一甲氧基一3‘一异黄酮磺酸钠(HMISS)及阿托伐他汀钙(AC)在汞电极上的电化学行为和电极反应机理，并对大豆贰元衍生物清除邻苯三酚自氧化产生活性氧自由基的作用进行了探索。另外，研究了AC与p一CD的相互作用情况，并测定了包络比和包络物的形成常数。 对三种大豆贰元衍生物的研究表明:DSS在pHI.0~6.2范围内能产生Pcl、PcZ和Pc3三个还原波。在pH<3 .2时产生的Pcl和PcZ波分别为DSS质子化的单电子不可逆吸附还原波及还原中间体自由基的单电子单质子不可逆吸附还原波;在3.2<PH<62时产生的Pc3波属于DSS后随质子化的单电子不可逆吸附还原波，而还原中间体自由基的单电子波被氢波掩盖。DISs在pH 1 .0-12范围内能产生Pc，和P处两个还原波。其中，在pH 1 .0一8.0范围获得的Pcl和PcZ波分别为DlsS的单质子单电子不可逆还原波及还原中间体自由基的单电子单质子不可逆还原波，但在5<PH<8还原中间体自由基的单电子波被氢波掩盖:而在8印H<12条件下所获得的Pc，、PcZ波分别为质子化的DlsS单电子不可逆还原波及还原中间体自由基的单电子单质子不可逆还原波。HMlss在pH 1 .0-5.0范围仅有一个质子化HMlsS的单电子不可逆吸附还原波，而还原中间体自由基的单电子波被氢波掩盖。 研究了在0.06mo比KHZpO4一aZHPo4(P H 7.17)缓冲溶液中Ac的电化学行为及其与卜CD的包络行为，测得AC与p一CD包络比为1:1，并用电流法测得包络物的形成常数为9.09x1O4Umof:根据碱性介质条件下p一CD分子与Ac形成包络物而使p一CD吸附峰电流减小的特性，建立了一种间接测定AC的伏安方法，该法比直接测定的测得的峰电流高一个数量级。 3、研究了白黎芦醇、3’，夕一大豆贰元二磺酸钠仍DSs)、HMIsS在银电极或玻碳电极的电氧化反应特性及机理，并建立了相应的定量测定方法。对白黎芦醇在银电极上的吸附伏安行为研究表明:在低e时符合Langmuir吸附等温式，吸附自由能二一6.2IkJ/mol，饱和吸附量rm=9.41、10一m。珑扩，电极反应电子转移数和系数分别为n=l和a二0.71，电极反应速率常数Ics=0.586:对DDSS和HMIsS在玻1穿北口气学博d匕学位论文摘要碳电极上的电氧化机理研究表明:4‘位的轻基位电活性基团，研究证实在强酸性介质中所得到的氧化波是单质子单电子不可逆吸附波，并同时又有后续化反应发生。 作者在攻读博士学位期间完成和在化学学报等刊物发表论文13篇。
石晓娜[4]2007年在《大豆苷元、茄呢醇含磷衍生物的合成及与蛋白弱相互作用研究》文中研究表明大豆苷元是异黄酮化合物中很重要的一种，是大豆和葛根的主要有效成分之一，具有广泛的药理活性，由于与雌二醇在结构上有相似性，因此具有植物雌激素功能，此外它还有抗心率失常作用、抗缺氧缺血作用、局部麻醉作用等。本论文对大豆苷元的药理活性、提取方法、研究现状等方面进行了综述。大豆苷元有着广泛的药理活性，因此引起了人们的关注，结构改造是其中的一个重要方面，人们期望通过结构改造获得一些具有更好的生物活性、低毒、具有较高生物利用度的化合物。1．本文设计并合成了7种大豆苷元衍生物，全部为新化合物，分别给出它们的ESI-MS、IR、NMR等波谱数据，通过二维NMR对其NMR波谱数据进行了全归属。2．大量的ESI图谱显示，磷酰化大豆苷元在气相条件下可以和溶菌酶、胰岛素、细胞色素C等蛋白发生弱相互作用，但ESI未检测到大豆苷元-蛋白非共价复合物的存在。磷酰化大豆苷元对蛋白更具亲和力。实验结果还表明不同的磷酰化大豆苷元和蛋白形成复合物的稳定性不同，和磷酰化基团疏水性能有关。茄呢醇是不饱和聚异戊二烯醇，全E式结构，是一种重要的药用中间体，其衍生物具有多方面的药理活性，国内外以茄呢醇为基础新药的研究开发工作比较活跃。本文对茄呢醇性质、提取方法、研究现状进行了综述，并运用Abruzov-Michaelis反应合成了3种茄呢基膦酸二酯，全部为新化合物，分别给出了他们的ESI-MS、NMR等波谱数据。
王淑君[5]2006年在《葛根黄豆苷元衍生物的合成及DZ5的药代动力学研究》文中进行了进一步梳理文献报道葛根黄豆苷元具有明显的抗缺氧、缺血等药理作用，且毒性低。但由于其异黄酮结构，水溶性差，生物利用度低，限制了它的广泛应用。为了改善其溶解度提高其药效，本论文采用化学手段对葛根黄豆苷元进行结构改造，合成了葛根黄豆苷元系列衍生物，并对其抗脑缺血活性进行考察，用比较分子力场法分析其定量构效关系；并对筛选出的吸收较好、药理活性较高的化合物DZ5的药效学、药物动力学、药物代谢等方面进行了深入的研究。一、采用半合成的方法，以葛根黄豆苷元为母体，合成五类化合物共25种。以上化合物均未见报道。二、采用小鼠急性缺血缺氧模型对合成的25种新衍生物的药理活性进行了初步研究。结果表明，14种衍生物对小鼠急性缺血缺氧具有显著的保护作用，首次用比较分子力场分析法对葛根黄豆苷元衍生物的三维定量构效关系进行了研究。对化合物的活性值进行了预测，结果表明，预测值与实测值具有很好的线性关系。说明本模型具有较强的置信度和预测能力。并从等势图中，得到了一些分子改造的重要信息。为今后进行黄酮类化合物的结构改造提供了依据。三、选出药理活性较好、合成量较大的10个衍生物对其理化性质及Caco-2细胞的摄取进行了进一步研究，结果表明其中有6种化合物摄取率较高，且Caco-2细胞摄取量与油水分配系数之间具有较好的相关性，提示葛根黄豆苷元衍生物在单层Caco-2细胞的渗透性在一定程度上取决于正辛醇／水系统所反映的药物疏水性。对吸收机制的研究发现，大多数药物摄取量随浓度的增加近似线性增加，提示其吸收机制为被动扩散。四、综合药理活性、溶解度、脂溶性及Caco-2细胞的摄取的实验结果，优选出DZ5作为目标化合物对其抗脑缺血缺氧方面的药效学进行了深入研究。研究结果表明：DZ5对脑及心肌缺血、缺氧具有保护作用；拮抗东莨菪碱所致的小鼠记忆障碍；具有抗血小板聚集及抗血栓形成作用；对缺氧所致大鼠皮层神经元损伤的具有保护作用，对正常神经元细胞无影响。急性毒性实验表明该药毒性低。五、对DZ5大鼠在体小肠吸收进行了研究，结果表明，DZ5在小肠吸收较好，在肠道内的吸收机制主要以被动扩散为主。肠道内无吸收部位特异性。3小时内DZ5在小肠的吸收几乎不受胆汁等分泌物及肠壁物理吸附的影响。六、对DZ5体内药动学进行了研究，发现血中除检测到原药外，还检测到大量的代谢产物，为了进一步研究代谢物在体内的药动学过程，本文用拉普拉斯变换首次推导出在八种可能模型中代谢物的药物动力学公式，用该公式求算出代谢物的药动学参数，用与直接给予原药或代谢物求得的药物动力学参数进行了比较，相关系数分别为0.9747，0.9961。表明用推导出的代谢物的公式来推断原药及代谢物的模型特征，求算原药及代谢物的药动学参数具有一定的可行性。此法为代谢物药动学参数的计算提供了可行的工具。研究了大鼠静脉注射三种不同剂量的DZ5，提示DZ5在体内代谢、消除均很迅速，在50～200mg／kg剂量范围内，消除具有线性动力学特征。大鼠及犬静脉注射、灌胃给药DZ5后，血中同时检测到原形药物DZ5及其主要代谢物DZ4，说明大鼠、犬中DZ5的代谢途径相同。大鼠静脉注射、灌胃给药DZ5后主要代谢物DZ4所占的摩尔百分比分别为70％，95％，而犬分别为25％，60％。说明血液与肝等组织对DZ5代谢均起一定作用，提示大鼠体内酯酶的含量及活性远大于犬体内酯酶的含量及活性，DZ5的代谢存在种属差异。分别计算了DZ5及其主要代谢产物DZ4在大鼠、犬体内的绝对生物利用度。DZ5在大鼠及犬体内绝对生物利用度较高，达40％以上，这与大鼠在体小肠吸收的结论一致。而DZ4在大鼠体内的生物利用度仅有4％。七、对DZ5、DZ4在小鼠组织分布进行了研究，结果表明，DZ5灌胃给药后，在组织中几乎全部代谢为DZ4，血浆中二者同时存在。DZ5和DZ4以相同剂量灌胃给药后，DZ5灌胃后组织中药物浓度较高。小鼠灌胃DZ4、DZ5给药后，在胃、肠中药物浓度明显高于其它组织，表明DZ4、DZ5脂溶性、膜渗透性强，可透过细胞膜渗透于胃、肠壁中，此与Caco-2实验结果一致，而DZ4生物利用度差的原因可能是其水溶性差。其它组织中均为肝、心的分布较多，DZ5给药后脑中DZ4含量也较高。小鼠灌胃DZ4、DZ5后，心、肝、肾等血流丰富的组织中分布迅速。在肾、肺、肝中的消除半衰期较长，这与药物主要在肝、肾中消除有关。小鼠灌胃DZ5后各组织中消除半衰期均明显高于DZ4直接灌胃给药，说明DZ5在体内酶的作用下不断转化成DZ4，增加了其在体内的滞留。该药在心、脑分布较高，体内的滞留时间长有助于对心脑血管疾病的治疗。八、考察了DZ5在血浆，小肠分泌液、组织匀浆、胆汁、尿液、粪便中的代谢与排泄，并初步确定了代谢产物的结构。DZ5大鼠、犬、人全血中体外代谢速率及转化率均有很大差异，提示血浆中酯酶的量及活性存在种属差异，其顺序为大鼠＞人＞犬。DZ5在血浆中代谢不存在性别差异。DZ5在大鼠胃肠道中体外代谢表明，在胃肠组织匀浆中代谢迅速，代谢速度为空肠，回肠＞十二指肠＞直肠＞胃。在胃、肠内容物、小肠分泌液中也有代谢，但代谢的量较少，代谢较缓慢。在肝匀浆中代谢速率较快，且较完全。排泄实验表明，大鼠尿、胆汁、粪中排泄物主要为DZ4，犬尿中还发现有原药DZ5出现，说明犬体内代谢酶的活性较大鼠少，代谢饱和。采用高效液相色谱-多级质谱(LC／MS~n)法从大鼠及犬的血样、尿样、粪便、胆汁中发现了原形药物及7种代谢产物，通过综合分析每种代谢产物的色谱保留行为、准分子离子和多级碎片离子，推测了DZ5体内代谢产物的结构。推测其代谢途径主要经历了包括氧化、水解、葡萄糖醛酸结合、硫酸结合等。DZ5在大鼠及犬中主要代谢途径基本一致，除保留原形药物外，均在酯酶作用全部水解生成DZ4，但从大鼠及犬体内分别检出了不同的代谢产物。说明其它次要代谢途径在一定程度上存在种属差异。综上所述(1)本论文合成了25种葛根黄豆苷元系列新衍生物，并进行定量构效关系分析及细胞膜渗透性预测，为今后进行黄酮类化合物的结构改造提供了依据。(2)首次对筛选出的吸收较好、药理活性较高的化合物DZ5的药效学、药物动力学、药物代谢等方面进行了深入的研究，阐明了该化合物的吸收、分布、代谢、排泄的特征，为该药的进一步开发奠定了基础。(3)用拉普拉斯变换首次推导出在8种可能模型中代谢物的药物动力学公式，实验表明用推导出的代谢物的公式来推断原药及代谢物的模型特征，求算原药及代谢物的药动学参数具有一定的可行性。此法为代谢物药动学参数的计算提供了可行的工具。
郝燕[6]2007年在《葛根素琥珀酸酯的制备及相关理化特性研究》文中指出葛根素(Puerarin, 4′,7-二羟基-8-C-β-D-葡萄糖基-异黄酮)为豆科葛属植物葛根提取的主要活性成分之一,具有较强的扩张血管活性作用、明显的改善脑循环和外周循环作用。临床上常用于心绞痛、心肌梗塞、高粘血症等心血管系统疾病的治疗,而且毒性小、代谢快。然而,由于异黄酮类化合物本身的结构特点,导致葛根素溶解性能差,口服生物利用度低,制约了临床应用。为改善葛根素溶解性能、提高生物利用度,本文以葛根素为先导化合物,先后通过羟乙基化、酯化反应,在原酚羟基上形成琥珀酸单酯,所引入的基团改变了葛根素的平面刚性结构,使得衍生物的溶解性较葛根素有较大改善。此外,利用衍生物琥珀酸单酯上的羧基成盐,所得钠盐的水溶性较葛根素有极大提高。目标化合物葛根素琥珀酸酯经紫外、红外、核磁氢谱、核磁碳谱等多种波谱学方法结构确认,该衍生物为未见文献报导的新化合物;采用薄层层析法、柱层析法完成了产物的分离纯化;针对合成步骤分别通过单因素试验设计和正交试验设计得到最佳合成工艺条件。对衍生物的基本理化性质及稳定性进行研究。衍生物Ⅰ、Ⅱ的熔点分别为142.5±1.5℃和116.1±2.9℃,较葛根素有所降低;衍生物Ⅱ的醇溶性较葛根素增强,在甲醇中溶解度为葛根素的1.87倍,乙醇中为3.01倍,正辛醇中为4.86倍;衍生物Ⅱ钠盐在水中的溶解度为141.63mg/ml,是葛根素的53.24倍;衍生物Ⅱ及钠盐在实验条件下基本稳定,但易吸湿。药代动力学初步研究中,考察了衍生物Ⅱ的体外溶出度、脂/水分配系数和解理常数(pKa),并对药物在体液中的解离及分布进行了预测和评价。衍生物Ⅱ0~24h体外溶出趋势与葛根素相似,但在0~1h内溶出度提高约2倍,24h溶出度达79.03%;衍生物ⅡpKa值6.14,呈弱酸性,符合化合物的基本性质,在胃液中不易解离,在肠液中非解离型高出葛根素993倍,肠内吸收应较葛根素有较大提高;衍生物Ⅱ脂/水分配系数(P值)表明其醇溶性优于水溶性,且根据P值变化趋势可知,通过调节pH可以改变药物的分配行为。通过本文的研究,葛根素经结构设计及修饰,所得新化合物葛根素琥珀酸酯及钠盐溶解性能及理化性质得到改善,有利于改善药物在生物体内的分配行为,提高生物利用度,增强药效。因此,葛根素琥珀酸酯作为葛根素的一种新型衍生物,结构确切,性质稳定,安全性高,可进一步作为新药研发,具有极大的理论价值和社会意义。
延玺, 刘会青, 邹永青, 任占华[7]2008年在《黄酮类化合物生理活性及合成研究进展》文中研究说明黄酮类化合物是一类植物次生代谢产物,广泛存在于多种植物中,不仅数量种类繁多,而且结构类型复杂多样.黄酮类化合物因其独特的化学结构而对哺乳动物和其它类型的细胞具有许多重要的生理、生化作用,是许多中草药的有效成分.据报道,适量摄入黄酮类化合物能减少癌症、肿瘤、心血管疾病、脂质过氧化以及骨质疏松等疾病的发病率.因此,其引起了国内外化学家的广泛重视,近年来研究进展很快.随着对其构效关系的深入研究,发现了黄酮类化合物部分药理作用的作用机制,为其在医药、食品领域的应用提供了理论依据,加快了黄酮类化合物的开发利用.迄今为止,人们已经合成了一系列溶解性好,具有多种生物活性的黄酮类衍生物.综述了黄酮类化合物的生理活性及其合成研究进展.
臧晶[8]2003年在《大豆异黄酮类成分对去卵巢大鼠脂类代谢的影响及机制初探》文中指出绝经是女性一生当中极为重要的生理过程，占据女性近一半的生活时间。随着卵巢功能停止，雌激素代谢失调，血清胆固醇、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降，导致一系列激素相关疾病的产生。例如冠心病（CHD）、骨质疏松症、肥胖、高脂血症以及绝经期综合症等，严重威胁了女性的生活质量。流行病学的研究显示：CHD是威胁绝经妇女健康的头号杀手之一，是女性死亡的主要原因。有研究发现，绝经以后产生胰岛素抵抗现象，继而体重增加，血脂升高，诱发CHD的危险性增加。目前，多用补充外源性雌激素的方法治疗绝经期综合症及其相关疾病。尽管，雌激素替代疗法已得到认同，但是由于其副作用较多，甚至有致癌的危险，因此，很少有女性愿意接受。因此寻求一种天然、安全、有效的雌激素替代物，已成为国内外研究人员瞩目的热点。据报道，在亚洲国家，特别是日本，绝经女性患CHD的人数明显少于西方国家。分析原因，可能是与他们长期食用大豆有关。而其中有效成分就是大豆异黄酮——一种天然植物雌激素。植物雌激素与17β-雌二醇具有相似的化学结构，能与雌激素受体微弱结合，因此，具有雌激素样作用，受到国内外的广泛重视。它广泛存在于天然植物中，主要包括：异黄酮、香豆素、木脂素等。尤其以大豆异黄酮含量最多，它也是近年研究较多的一种植物雌激素成分。经研究发现，大豆异黄酮具有治疗绝经期综合症、抗癌、防治骨质疏松、心血管疾病等作用。由于脂质代谢与CHD的发生密切相关，因此研究大豆异黄酮降血脂作用已成为防治CHD的切入点。大豆异黄酮主要含有染料木素（genistein）、大豆甙元（daidzein）及其糖苷（大豆苷 daidzin和染料木黄酮 genistin）。能被机体吸收、利用的主要是苷元部分，即genistein和daidzein。本实验选用genistein、daidzein和它们的糖苷混合物作为研究对象。根据绝经女性自身的生理特点，选用去卵巢大鼠模型模拟绝经妇女的病理变化，观察大豆甙元（简称D）、染料木素(简称G)和大豆总黄酮提取物（简称T）对去卵巢大鼠能量代谢、胆固醇代谢、甘油三酯代谢的影响，并比较长期使用雌激素和大豆异黄酮对机体的影响，目的在于明确大豆异黄酮对去卵巢大鼠脂代谢、能量代谢的作用，同时比较不同成分的作用差异，并根据子宫、阴道内膜形态学的变化，证实大豆异黄酮的安全可靠性。实验选用雌性Wistar大鼠，共分为12组，分别是：假手术组、模型组、雌激素组、大豆甙元（D）高、中、低剂量组、染料木素（G）高、中、低剂量组、大豆总黄酮提取物（T）高、中、低剂量组。其中，雌激素为阳性对照组。实验除假手术，其它各组均双侧切除卵巢，口服灌胃给药12周后，观察D、G和T的作用。实验分为四部分：① 观察大豆异黄酮对去卵巢大鼠能量代谢的影响；② 观察大豆异黄酮对去卵巢大鼠胆固醇代谢的影响，并初步探讨作用机制；③ 观察大豆异黄酮对去卵巢大鼠甘油三酯代谢的影响，比较两种苷元的作用差异；④ 观察大豆异黄酮对去卵巢大鼠子宫、阴道的作用，比较雌激素和大豆异黄酮对性器官的影响程度。<WP=4>本实验结果表明：去卵巢大鼠体重明显增加，进食量最多，腹部脂肪严重堆积，食欲旺盛；血清中胆固醇浓度和肝脏总胆固醇含量增加，血清甘油三酯无显著变化，肝脏甘油三酯含量升高；子宫、阴道萎缩。大豆异黄酮对上述指标有不同程度的改善作用：a) D、T均可以抑制体重、进食量增加，减少腹部脂肪堆积，抑制食欲，但是，G对这些病理现象无影响；b) D、T可以降低血清胆固醇的升高，减少肝脏胆固醇的含量，降低LDL-C和LDL/HDL的比值，而G可以降低肝脏胆固醇的堆积，降低LDL-C的浓度和LDL/HDL的比值，但是对血清胆固醇的升高无明显抑制作用；c) D、G、T均能抑制去卵巢大鼠肝脏甘油三酯的堆积，差异极显著，但是对血清甘油三酯浓度无影响；d) 与雌激素相比，D、G、T虽然不能使子宫、阴道萎缩的现象恢复到正常水平，但是它们均能改善子宫阴道的萎缩，增加它们的重量，并且发现，D和T的作用强于G。综上所述，根据以往针对骨质疏松的研究，去卵巢大鼠所呈现的体重增长、进食量增加的现象，本实验进一步探讨了大豆异黄酮对于能量代谢的影响，并辅以电镜观察线粒体在雌激素匮乏时和用药以后呈现的形态变化，更好的说明大豆异黄酮对能量代谢的作用；同时，从去卵巢大鼠肝组织切片脂滴空泡的出现中，得到启示，首次探讨大豆异黄酮对脂肪肝的作用机制，将去卵巢大鼠的高脂血症－肥胖－脂肪肝有机联系，共同说明大豆异黄酮对脂质代谢的影响，具有新的意义。结论：大豆异黄酮可以改善去卵巢大鼠能量代谢、脂代谢的紊乱，长期服用，无不良反应出现。大豆甙元（D）是降脂的主要有效成分，作用程度强于G。
刘澎[9]2000年在《大豆异黄酮衍生物的合成及其抗癌活性研究》文中认为本论文综述了大豆异黄酮的构成、合成及其药理活性研究进展，改进了去氧安息香合成的传统Hoesch反应方法，研究了由去氧安息香加成、环化制备异黄酮的工艺条件，首次实现了异黄酮与氨基酸的选择性高效拼合。细胞实验研究确认，所合成的大豆异黄酮之毒活性与天然产物相当，具有潜在的应用开发价值。一、对近年来大豆异黄酮的药理活性及其合成研究进展进行了综述分析，确定染料木素和黄豆甙元为研究对象，选择了由去氧安息香合成法制备大豆异黄酮及其类似物的合成路线，并设计了利用氨基酸拼合以改进异黄酮亲水性，提高其生物利用度、降低毒性的方案。二、详细探索了多种去氧安息香合成方法，对于近期文献报道的6种制备工艺进行了跟踪研究，首次在Hoesch反应中引入了含磷或硫的催化剂，进而发明了一种制备多羟基去氧安息香的合成新工艺。该工艺属于Hoesch反应的改进，具有反应周期短、产物收率高、分离操作简便等优点，特别适于大豆异黄酮等天然多羟基异黄酮的合成。利用这种新工艺来酰化间苯三酚和间苯二酚，我们合成了13个多羟基去氧安息香化合物（其中2个未见文献报道），与传统Hoesch工艺相比产物收率普遍提高一倍以上，尤其值得注意的是2，4，6，4’-四羟基去氧安息香—不易得到的染料木素的合成前体—的制备产率提高了四倍左右。三、研究了通过去氧安息香亚甲基的选择性甲醛化、环合反应而制备异黄酮化合物的工艺方法，合成了染料木素、黄豆甙元及其13个等电子化合物（其中3个未见文献报道）。对于染料木素的中试规模制备，尤其是染料木素纯化工艺条件的优化进行了深入探索。四、对14个合成的B环对位取代异黄酮化合物核磁共振氢谱进行了研究。利用超导核磁明确归属了B环无取代异黄酮质子的化学位移，从而根据取代基对化学位移的影响规律考察了取代基对分子的影响方式。研究发现2’（6’）、3’（5’）位质子共振迁移分别与取代基参数。p和 So线性相关，说明 4’位取代基主要通过电子效应影响其间位质子，其磁各向异性仅影响邻位质子，该取代基对A环和C环影响不大。五、为了了解多羟基异黄酮化合物烃化反应和酞化反应的特点，对上述合成异黄酮化合物的甲基化和乙酞化反应进行了研究，合成了10个异黄酮甲醚和乙酞化产物（其中6个未见文献报道）。六、变换多种连接方式，对异黄酮－氨基酸的拼合方法进行了探索，最终确定了在碱性催化剂存在下、用N－氯乙酞化氨基酸选择性烃化异黄酮化合物的合成路线，首次实现了异黄酮与氨基酸的选择性高效拼合，合成了36个新型异黄酮衍生物，其结构经‘llNMI｛、‘’CNMR、MS和 EA等鉴定。拼合物 N－［a－（异黄M－O）乙酞基I氨基酸甲酯具有类似于天然6”－阶丙二酞基异黄酮衍生物的结构特点，可望利用其端梭基的亲水性来提高异黄酮化合物的生物利用度，降低异黄酮毒性，有关其药理活性的评价工作正在进行中。 －coullctl （R c00．e fa－。。 f””’”’”””’””””inyw”、 odeo、R000CtuC00CH、till 人 一 Ww 上二o－了 男！人十卜汀 v··v xx－X ．u－ N－［o－（isoflavone－功－aceto］OH Sill Ino acid methyl esters natural”－omalonyllsoflguone七、合成染料木素及其同电异素物经药理毒活性筛选，发现除4’－澳代衍生物外均具有药理活性，其中染料木素的毒性小于天然产物，具有潜在的应用开发价值，目前已与中国医科院药物研究所合作进行联合研报新药的工作。八、论文工作期间共合成化合物91个，异黄团类衍生物75个，其中47个未见文献报道。
彭文杰[10]2006年在《若干皂甙和黄酮甙的合成研究》文中进行了进一步梳理皂甙和黄酮甙广泛存在于天然产物中,它们是许多中草药的活性成分。利用化学合成方法建立活性天然产物类似物分子库,是筛选低毒、高效新型药物的有效手段之一。本论文完成了若干皂甙和黄酮甙的合成研究,着重于建立有效合成葡萄糖醛酸苷齐墩果烷型双糖链三萜皂甙(GOTCAB)和黄酮甙类化合物的新方法,以及解决OWS-1(缺A、B环)类似物关键步骤的合成,为筛选药物先导化合物奠定基础。本论文以齐墩果酸为原料,采用先选择性在28位羧基糖苷化反应,然后3位羟基糖苷化反应,最后氧化伯羟基为羧基的策略,分别以线性操作七步以28%总收率和线性操作九步以26%总收率合成了人参皂甙Ro和皂甙Ⅱ。利用PhSH/imidazole/NMP体系选择性地脱除了槲皮素衍生物4’-OH上的乙酰基,成功的制备了7-O-苄基柽柳黄素;经碱性条件下的相转移糖苷化技术首次合成了柽柳黄素3-O-新橙皮甙和异鼠李素3-O-新橙皮甙,同时发现文献报道的天然产物柽柳黄素3-O-新橙皮甙实际上为异鼠李素3-O-新橙皮甙。利用NaOH (aq.)代替K_2CO_3 (aq.)碱性体系,溴苷可以继续与受体槲皮素3位氧甙的3’-OH反应,建立了有效合成3,3’双糖链柽柳黄素和槲皮素氧甙的方法,为娑罗子黄酮甙A的全合成提供了技术支持。采用活性较高的Pd(OAc)_2-SPhos-K_3PO_4催化体系,利用Suzuki-Miyaura偶联反应,成功的在槲皮素的4’或3位接上了带有不同基团的芳香环,丰富了黄酮类化合物分子库。成功地构建了反式环和顺式环的OSW-1(缺A、B环)类似物,为这两个目标分子的全合成提供了关键技术。
参考文献：
[1]. 大豆甙元衍生物的合成与药理作用研究[D]. 薛东. 陕西师范大学. 2000
[2]. 主—客体分子间相互作用的光电分析及人工神经网络预估研究[D]. 尚永辉. 西北大学. 2011
[3]. 有机药物的电化学行为及应用研究[D]. 董社英. 西北大学. 2003
[4]. 大豆苷元、茄呢醇含磷衍生物的合成及与蛋白弱相互作用研究[D]. 石晓娜. 郑州大学. 2007
[5]. 葛根黄豆苷元衍生物的合成及DZ5的药代动力学研究[D]. 王淑君. 沈阳药科大学. 2006
[6]. 葛根素琥珀酸酯的制备及相关理化特性研究[D]. 郝燕. 重庆大学. 2007
[7]. 黄酮类化合物生理活性及合成研究进展[J]. 延玺, 刘会青, 邹永青, 任占华. 有机化学. 2008
[8]. 大豆异黄酮类成分对去卵巢大鼠脂类代谢的影响及机制初探[D]. 臧晶. 北京中医药大学. 2003
[9]. 大豆异黄酮衍生物的合成及其抗癌活性研究[D]. 刘澎. 郑州大学. 2000
[10]. 若干皂甙和黄酮甙的合成研究[D]. 彭文杰. 中国科学院研究生院（大连化学物理研究所）. 2006
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