人类基因组研究及其对体育运动的推动作用，本文主要内容关键词为：体育运动论文,其对论文,作用论文,人类基因组论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号：G804.7 文献标识码：A 文章编号：1000-520X(2001)02-0079-04
1 人类基因组研究的进展
1990年美国联邦政府决定投资30亿美元，计划用15～20年的时间进行人类基因组测定，从而正式启动了被誉为“人类生命科学史上最伟大的工程”——人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)，其主要目标是完成人类基因定位和人类基因组全长约30亿个核苷酸的全部序列测定，从而完成4张图：遗传图、物理图、序列图和转录图。10年来，工作已取得了令人振奋的突破性进展：人的22号与21号染色体的全序列测定已相继完成；2000年6月26日参加人类基因组国际合作项目的各国科学家聚集美国，由克林顿总统正式宣布人类基因组序列工作框架图提前完成，测序工作进入绘制完整序列图阶段。人们预计，2001年6月将基本完成全序列的测定。与此同时，模式生物基因组测序的对象不断扩大，除酵母、线虫、果蝇和20多种微生物（包括致病菌）基因组序列测定已被完成之外，小鼠等大容量基因组测序工作正在加快步伐，比较基因组学的研究工作业已逐步展开，生物的进化历程随着人类基因组计划的完成也将清晰地展现在人们的眼前。
由美国发起的HGP是一项宏大的全球性合作计划，我国也承担了其中1%的测序任务。我国是加入HGP唯一的发展中国家。我国的人类基因组研究是在国家自然科学基金资助下于1994年正式启动的。随后，在北京、上海分别成立了国家人类基因组北方研究中心和南方研究中心。经这两个中心和中国科学院遗传所的科技人员的共同努力，已于2000年6月如期完成框架图工作，测序工作已进入最后阶段[1]。目前我国在基因分离技术方面已形成了一个较完整的技术体系；在肝癌、食管癌、外生性骨疣、白血病等相关基因的分离、克隆、结构与功能研究方面也获得了一定的进展。
但是人类基因组研究的目标不仅仅是认识人类自身的遗传结构，更是为了研究人类基因组的功能以及它表达的调控机制，解释不同的DNA序列的生物学意义。人类基因组序列工作框架图工作的完成，标示着功能基因组研究时代（即后基因组时代）的到来。
2 后基因组时代的到来
据估计，人类大约有10～15万个基因，已经认识的基因已超过5000个，其中3000多个已确定与遗传疾病有关。即使是已认识的基因，其中有许多人们还无法十分确定它们的功能。彻底认识人类所有基因的功能才是人类基因组研究的最终目标。因此，功能基因组研究显得更为重要和迫切。国际权威杂志《Science》和《Nature》每年都会报道一些重要功能基因的发现。正如前面所述，HGP在基因组作图和序列框架图方面已取得突破性进展，比预期计划提前完成。这使得由结构基因组研究向功能基因组研究的过渡也比预期来得更快。各种功能研究模型的建立为功能基因组研究提供了有力的保障。人类致病基因和种族易感基因的研究倍受重视。在单基因病基因克隆不断取得成果的同时，对肿瘤、心脑血管病、糖尿病、精神神经性疾病等众多复杂性多基因病的基因研究成为突出课题，这类疾病由于受环境因素和遗传因素的影响，确定其易感基因相当复杂和困难，目前这已成为国际竞争的一个热点领域。可以预料，功能基因组的研究将对人类健康、制药及其它领域有十分重大的意义，其对体育运动也将产生重大的影响。
3 功能基因组研究可能对体育运动的推动作用
人类基因组研究及相关高新技术的迅速发展，可使人们进一步了解人体运动能力与遗传基因的内在联系，揭示机体运动时代谢的基因调节过程，阐明运动性疲劳与恢复、肌肉力量增加的分子机制，从而为运动选材和科学训练提供理论依据和合理指导。
3.1 运动选材
为什么美国黑人运动员在短跑、篮球和拳击等速度力量型运动项目上屡有杰出表现，而在游泳和体操等项目上鲜有作为？非洲黑人运动员在长跑项目上独具天赋？诸如此类关于运动天赋的人种差异问题一直是人们津津乐道的话题。人类遗传学的研究结果证实，人种体质差异是有遗传基础的。某些重要基因中的单核苷酸多态性(SNP)可能是其部分原因。
多年来，国内外学者在与运动能力相关的特定性状的遗传度和个体对运动训练敏感度的差异方面作了大量的研究工作，发现某些身体素质如力量、速度和耐力及其发展潜力具有相当高的遗传度，运动员对训练的敏感度也在很大程度上受到各种遗传因素的影响。因此，寻找与杰出运动才能有直接联系的遗传表记成为可能。例如，血型、指纹、性染色体和快慢肌纤维等特征已广泛应用于运动员遗传选材。但是，将某种身体素质与某个或某几个具体基因直接联系的尝试则刚刚起步。在此方面目前研究最多的是血管紧张素Ⅰ转化酶(Angiotensin-converting Enzyme,ACE)基因的多态性。ACE的主要功能是降解血管舒张剂缓激肽，促进血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。人的ACE基因为单拷贝基因，但在不同人群中依其第16号内含子中是否有一段287bp的Alu序列而存在插入／缺失(Insertion/Deletion,I/D)多态性。近期一些研究者发现，ACE基因I/D多态性与优秀运动员心血管功能有很大关系。例如，Montgomery研究小组报道，与普通人群相比，优秀登山运动员[2]和优秀长跑运动员[3]中的Ⅱ基因型个体显著较多。另外，与DD基因型个体相比，Ⅱ型个体ACE水平较低。Gayagay等对64名澳大利亚优秀划船运动员和普通人群进行比较研究后提出，ACEⅠ型等位基因在优秀划船运动员中出现的频率明显高于对照组[4]。Alvarez等也在比较60名优秀职业运动员（25名自行车运动员、20名长跑运动员、15名手球运动员）和400名健康对照者后提出，Ⅰ前者的基因频率及Ⅱ型个体明显高于后者[5]。ACE基因多态性影响耐力运动能力的可能原因是：等位基因Ⅰ下调ACE水平，降低ACE活性，减轻心脏负荷，增加心输出量和心肌毛细管的密度。但是也有研究报道否定ACE基因多态性与耐力运动能力的直接联系。例如Taylor等报道，I、D基因频率及II、ID和DD3种基因型个体在120名澳大利亚优秀运动员与普通对照者之间无显著差异[6]。Rankinen等比较192名男子耐力运动员与189名普通人后亦未发现I或D频率差异[7]。因此，ACE基因多态性是否可作为选拔优秀耐力运动员的一个有效的遗传指标，还有待来自更大群体的更严谨的实验验证。
3.2 运动训练
自从人们意识到人的运动能力、可训性与基因有相当密切的关系后，研究人员一直在寻找与运动有关的各种新基因，力求在基因和蛋白水平上指导运动员进行科学训练。除已被列为兴奋剂的促红细胞生成素(EPO)外，目前研究较多的主要有热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)和肥胖基因（ob基因）等。
众所周知，高温环境对运动能力的影响不容忽视，因此热习服和热休克蛋白的研究在运动医学领域逐渐成为热点。热休克蛋白也被称为热应激蛋白，它是机体受高温环境刺激后大量而迅速地合成的一种多肽。迄今研究得最多的是Hsp60、Hsp70、Hsp903大类，即它们的分子量或亚基分子量分别为60kD、70kD和90kD。大部分热休克蛋白现在都鉴定为分子伴侣，实际上它们本来就存在于细胞中，在正常的细胞活动中发挥着重要的帮助新生肽链折叠的分子伴侣功能。细胞的应激反应只是通过分子伴侣蛋白的合成，把原有的分子伴侣作用放大。业已证明，新生肽链必需进行折叠，才能形成一定的空间结构，从而发挥特定的生物功能。因此，热休克蛋白的迅速诱导产生对于运动员很快适应高温环境从而发挥最佳运动水平是极为有利的。这一机制也是古老的芬兰浴可以消除疲劳的原因之一。近期Febbraio等报道[8]，以63%最大摄氧量的强度做自行车运动，前10min内肌肉温度升高，此后保持恒定；但在运动40min和力竭后，肌肉HSP72mRNA水平分别提高2.2倍和2.6倍。Fehrenbach等报道[9]，大强度耐力运动（半程马拉松）后，外周白细胞中HSP27和HSP70和mRNA水平及蛋白水平均即刻显著增加，且HSP蛋白在运动后24h仍维持高水平。有训者HSP的基础值通常低于无训者，但运动后其HSP升高幅度较大。这说明通过训练，有训者对高温环境的适应更快。因此，如果运动员在平常训练时，循序渐进地适当增加在高温环境下的运动量，以诱导HSP大量产生从而提高运动员的热耐受力，可保证在高温情况下的运动成绩。在运动过程中，除热应激外其它刺激因子（如活性氧、细胞因子等）也可能参与HSP的诱导表达。
近几年来肥胖基因备受关注。该基因编码一种被称为瘦蛋白的蛋白类激素，几乎只在皮下脂肪组织中表达。该蛋白首先在啮齿类动物被表征，由于它可能直接调节体重而具有重大的商业潜值，专利转让费高达5亿多美元。来自运动员的研究表明，血中瘦蛋白水平与长跑运动员[10]和体操运动员[11,12]体脂质量成密切正相关，瘦蛋白水平能代表体脂储备。但急性力竭性运动对血中瘦蛋白浓度并不产生即刻影响[10]。另外，对女性青春发育具有决定性的作用[11]。优秀体操运动员尤其是处于青春发育期的女运动员的体脂百分比和血清中瘦蛋白水平显著低于年龄相当的普通对照组，而且，体操运动员尤其是女运动员的生长和青春发育期推迟。瘦蛋白除调节体重外，还对性腺轴具有负反馈调节机制。极有可能总热量摄入量不足导致血中瘦蛋白水平下降，后者反过来阻滞生长和青春发育[12]。瘦蛋白的表达水平是否存在人种差异是一个值得研究的问题。有朝一日，它是否会被用于体操、拳击、摔跤和举重等需要严格控制体重的项目，或者甚至成为一种新的兴奋剂？人们拭目以待。
另外，近期关于肌肉生长抑制素GDF-8(growth differentiation factor 8)基因的研究也崭露头角。GDF-8是骨骼肌生长的负调控因子，最早是在小鼠中发现该基因突变可导致骨骼肌肥大，随后在研究人的GDF-8基因时发现该基因在骨骼肌中的特异性表达并起抑制肌肉发育的作用[13]。如果人为地控制机体中GDF-8基因的表达或抑制GDF-8蛋白的活性，将会大大促进骨骼肌的发育。因此，对于那些力量型运动项目来说，它又可能作为一种潜在的兴奋剂用来增加肌肉块和肌肉力量。
3.3 运动损伤的治疗
运动不可避免地会造成运动损伤，因此运动损伤的治疗和康复对体育运动的健康发展显得尤为重要。运动损伤经常涉及到一些自我修复能力十分有限的组织，如关节软骨、韧带、半月板、肌腱等，它们的血管供应状况较差。如果这些损伤组织得不到恢复，不仅可引起急性功能障碍，还可导致继发性伤残。因此提高这些组织的愈合能力成为运动医学领域研究的重点。研究人员发现某些细胞因子能影响组织愈合的过程，增加内源性细胞因子的合成可以促进上述组织的愈合能力[14,15]。例如血小板衍化生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)等细胞因子能调节与愈合过程相关的因素，包括细胞迁移、增殖、分化和基质合成，如果损伤的组织有丰富的血管供应，则损伤部位的PDGF迅速大量释放，从而启动修复，随后其它新的细胞因子由浸润的炎症细胞和正常存在的成纤维细胞及内皮细胞合成。而对于自我修复能力有限的组织如关节软骨、韧带、半月板的无血管区等，由于特定细胞因子的缺乏或不适当的表达可能损害愈合过程，所以外源性细胞因子或增加某些内源性细胞因子的合成可能促进这些损伤组织的愈合过程。
另有一些细胞因子则阻碍损伤组织的愈合过程。如白细胞介素-1(IL-1)是骨关节病发生和发展过程中主要的炎性因子[15]。在创伤性骨关节病发病过程中，如能抑制IL-1的作用，则可保护基质中的蛋白多糖和Ⅱ型胶原，减少前列腺素的分泌，从而利于损伤的愈合。因此可通过相应的载体在滑膜细胞内插入IL-1受体拮抗蛋白基因，再将携有该基因的细胞注射到损伤处。由于该细胞可以大量分泌IL-1受体拮抗蛋白，导致损伤处的炎性因子数量减少，因而达到延缓和治疗骨关节病的目的。这就是所谓的基因治疗。对于肿瘤和某些运动损伤，基因治疗是一种很有希望的治疗方法。美国已批准应用基因治疗方法治疗类风湿关节炎，其主要靶点也是IL-1的受体拮抗蛋白。但是，基因治疗技术本身还有待完善，目前关于运动损伤的基因治疗还只限于实验阶段，离临床应用还有一段距离。
总之，近10年来人类基因组计划取得了比预期更快的突破性进展，功能基因组的研究成果已对体育运动的发展产生一定的推动作用。可以预料，到21世纪人类的大多数基因及其功能被识别之后，将大大丰富现有的运动生理学和运动医学等理论，为运动选材和运动训练提供更为科学的理论依据和指导，基因诊断和基因治疗将在运动医学实践中得到广泛运用。