【摘要】目的：观察长期服用赶黄草饮片联合阿德福韦酯在乙肝抗病毒治疗过程中的HBV-DNA的变化情况，探讨赶黄草饮片临床治疗效果及评价。方法：选择102例慢性乙肝初治患者，分为e抗原阳性组及e抗原阴性组，2组分别设为单药组及联合组。对单药组常规进行阿德福韦酯抗病毒治疗，联合组在上述基础上每天早晚各服用1袋赶黄草饮片，分别观察2组在治疗前、第24周 、第48周 、第96周患者HBV-DNA变化情况。结果：观察4组慢性乙肝患者在抗病毒治疗在第24周 、第48周 、第96周患者HBV-DNA的变化，无论e抗原性阳性乙肝组还是e抗原阴性乙肝组，联合组相比于对照组HBV-DNA下降明显，采用χ2 检验结果提示P＜0.05，有统计学差异。结论：慢性乙肝使用阿德福韦酯抗病毒的基础上，
长期服用赶黄草饮片能有效降低HBV-DNA，长期服用赶黄草饮片本次临床观察无临床副作用，值得临床推广，但须长期坚持服用。
关键词：阿德福韦酯、赶黄草饮片、慢性乙型病毒性肝炎
The Analysis of the curative effect of adefovir dipivoxil combined with herbal medicine in the treatment of chronic hepatitis B
【Abstract】Objective: To observe the long-term changes taking Pursh pieces combined with adefovir dipivoxil in the treatment of hepatitis B virus in the process of HBV-DNA, to investigate the effect of clinical treatment and evaluation of pieces to Penthorum chinense Pursh.Method: 102 patients with chronic hepatitis B patients with untreated, divided into e antigen positive group and e antigen negative group, 2 groups were set to single drug group and combined group. The single drug group routine adefovir antiviral therapy, combined group every day on the basis of the above Morning and evening each taking 1 bags of Penthorum chinense Pursh pieces, were observed in the 2 groups before treatment, twenty-fourth weeks, forty-eighth weeks, ninety-sixth weeks in patients with HBV-DNA changes.Result: To observe the changes of the 4 groups of patients with chronic hepatitis B in antiviral treatment in twenty-fourth weeks, forty-eighth weeks, ninety-sixth weeks in patients with HBV-DNA, regardless of the e antigen positive hepatitis B group or e antigen negative hepatitis B group, combination group compared with the control group, HBV-DNA decreased significantly, with χ2 test results suggest that the P＜0.05, there is significant difference.Conclusion: The basis of chronic hepatitis B using adefovir antiviral, long-term use of catch Penthorum chinense Pursh can effectively reduce HBV-DNA, long-term use of Penthorum chinense Pursh pieces the clinical observation of no clinical side effect, is worth the clinical promotion, but must be long-term adherence to take.
【Key words】adefovir Penthorum chinense Pursh Chronic viral hepatitis B
目前全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV），超过3.5亿人成为HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化以及肝癌[1]。现代研究证明，抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的根本方法[1]。目前用于抗HBV的药物主要有干扰素和核苷酸类似物，由于干扰素不良反应较大，且使用不便，故临床上常采用核苷酸类似物。但随着治疗时间的延长，尤其是在个别患者依从性差的情况下，单药治疗存在HBV-DNA及e抗原转阴率不理想，特别是HBV耐药突变率高等问题，严重影响了临床治疗效果。慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化、肝癌的概率增加，甚至在短期内出现重症肝炎导致患者死亡。如何防止上述情况的发生一直是临床医师所关注的问题。赶黄草，学名扯根菜，其成分包括槲皮素、没食子酸、乔松素、总皂甘等，其有保护肝细胞，抗HBV、抗突变、抗氧化、抗肝纤维化的作用。本研究在使用阿德福韦酯抗HBV的基础上，给予患者长期口服传统中药赶黄草，取得了良好的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年3月至2012年12月江油903医院收治的慢性乙型肝炎患者102例，纳入标准：①患者均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的诊断标准；②年龄30～67岁；③未使用过抗HBV药物；④e抗原阳性患者HBV-DNA＞1×105copy/mL ，e抗原阴性患者HBV-DNA＞1×104copy/mL；⑤丙氨酸转氨酶＞2倍正常上限值。排除标准：①合并其他病毒性肝炎者；②酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌患者；③怀孕及哺乳期患者。根据e抗原分为e抗原阳性组（50例）和e抗原阴性组（52例）。其中e抗原阳性组根据所用的药物又分为e抗原阳性联合组（26例），其中男14例、女12例，年龄30～62岁，平均(46.3±2.8)岁；e抗原阳性单药组（24例），其中男12例、女12例，年龄32～61岁，平均(45.1±2.9)岁。e抗原阴性组又分为e抗原阴联合组（26例）和e抗原阴性单药组（26例），e抗原阴联合组中男11例、女15例，平均33～65岁，平均(47.4±2.1)岁；e抗原阴性单药组中男13例、女13例，平均32～67岁，平均(46.3±2.4)岁。各组患者的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
1.2 方法 单药组给予阿德福韦酯（北京双鹭药业股份有限公司生产，批号：20091123）抗病毒治疗，每日10 mg，每日1次；联合组在此基础上每日坚持口服赶黄草饮片（泸州百草堂中药饮片有限公司生产，批号：20091209，1.6 g/袋），每日早、晚各1袋。
1.3 观察项目 观察两组治疗前、治疗第24周、第48周、第96周HBV-DNA水平的变化和有效率，治疗后患者的不良反应发生情况。采用聚合酶连反应测定患者的HBV-DNA，其中HBV-DNA＞1×103copy/mL为阳性，治疗后HBV-DNA＜1×10 3copy/mL为转阴。
1.4 疗效评定标准 标准参考：慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[2]。显效：与治疗前相比，HBV-DNA转阴；有效：与治疗前相比，HBV-DNA基线下降≥2 log IU/L、但HBV-DNA未转阴；无效：较治疗前HBV-DNA基线下降＜2 log IU/L。总有效率=（显效+有效）/例数×100%。
1.7 统计学方法 应用SPSS20.0软件包对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（ ±s）表示；计数资料以率表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 e抗原阳性组乙型肝炎患者治疗前后HBV-DNA水平的比较 e抗原阳性组合计50例， 联合组26例，治疗前HBV-DNA 4.36±2.84x106copy/mL；单药组24例，治疗前HBV-DNA 4.15±2.57x106copy/mL， e抗原阳性组患者中联合组和单药组治疗后HBV-DNA水平均呈下降趋势，且联合组患者HBV-DNA的水平均低于单药组，e抗原阳性组中联合组患者治疗第24周、48周、96周的总有效率均高于单药组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1 e抗原阳性组乙型肝炎患者不同时间段总有效率的比较 [例(%)]
单药组：采用阿德福韦酯抗病毒治；联合组：在单药组基础上服用赶黄草饮片
2.3 药物安全性 各组患者均未发现与抗病毒治疗有关的不良反应。在治疗第96周e抗原阳性单药组出现3例，e抗原阴性单药组出现2例病毒学突破（即HBV-DNA定量较治疗最低点上升1 log IU/L），无肝硬化及肝癌发生。
3 讨论
赶黄草，学名扯根菜，又名水泽兰、水杨柳等，是虎耳草科扯更菜属植物扯更菜的干燥地上部分，为四川省泸州市古蔺县民间药材，分布于海拔1000 m左右的乌蒙山麓的原始森林，始载于明代的《救荒本草》，先收载于《中华人民共和国卫生部部颁标准中药成方制剂十三册》附录[3]。赶黄草为苗家民间治疗肝病的经验方，又称“神仙草”[4]，其性温、味甘、无毒，具有清热解毒、利尿消肿、活血、平肝、健脾、祛黄疸等功效。赶黄草的主要成分及作用如下：①槲皮素[5]：直接抑制脂质过氧化、间接促进抗氧化剂谷胱甘肽的产生，恢复抗氧化酶活性，减少氧化应激诱导的DNA损伤及细胞凋亡，减少肝星型细胞HSC-T6的增殖，抑制Ⅰ型前胶原信使RNA的表达，抑制胶原合成。槲皮素还可降低层粘连蛋白、透明质酸以及转化生长因子β的水平，具有抗肝纤维化的作用。②没食子酸：激活肝微粒体谷胱甘肽-S转移酶活性，防止自由基对肝细胞的损失。研究表明，白细胞介素21是控制体内慢病毒感染的重要因子[6]，白细胞介素21主要由活化的CD4 +T细胞及自然杀伤细胞产生，参与机体的天然免疫和获得免疫[7]。杀伤性T细胞的耗竭被认为是机体不能有效清除HBV的重要机制。赶黄草有一定的免疫调节作用，这可能是其抗病毒的机制。肝纤维化是诸多肝病的中间环节，如不予以有效治疗，可进展为肝硬化、肝癌、肝衰竭，当前观点认为，肝纤维化的进展是可逆，预防和治疗肝纤维化是肝病防治的重要环节[8-9]。中医理论认为肝纤维化多为湿热邪毒未尽、肝郁、血热血瘀造成，属于中医腹症、积聚、黄疸等疾病范畴[10]。现代研究显示，慢性乙型肝炎肝纤维化是HBV长期、慢性损伤肝细胞，导致纤维化介质产生和释放，激活肝窦内肝星状细胞分泌胶原所致[9]。当肝脏的细胞外基质生成大于降解、代谢功能失调时，过多的细胞外基质则沉积在肝组织内，破坏肝脏正常结构，促使肝脏组织的结构重建，形成肝纤维化。赶黄草通过活血化瘀，改善肝脏微循环，增加肝细胞的营养及供给，减少细胞外基质的生成及沉积，促进胶原降解，调节免疫功能，从而减轻肝纤维化的程度。
为了阻止乙型肝炎向肝硬化及肝癌进展，抗病毒是主要的治疗方式，目前我国临床上主要应用的药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等，上述抗病毒药物单一治疗具有以下缺点：①抗病毒疗程长，乙型肝炎抗病毒治疗的总疗程为2～2.5年，需每日坚持服药,如遗忘服药可导致病毒反弹、病毒耐药率增加，甚至继续使用该药物会使抗病毒无效，联用2种药物抗病毒治疗不良反应增多，且费用较高。②病毒反弹、耐药率高，主要与患者依从性差有关。抗病毒疗程结束后，20%～30%患者的HBV可再次活跃，需二次抗病毒治疗，在此过程中，部分患者的转氨酶升高，甚至发展为重型肝炎，发生肝硬化及肝癌的概率增加。③虽然积极抗病毒治疗，仍有很多乙型肝炎患者进展为肝硬化或者肝癌。赶黄草属于植物中草药，临床观察，长期、大量饮用对身体无不良反应。服用赶黄草有以下优势：①人体每日必须饮用一定的水分以维持生命，可通过饮水的方式同时将赶黄草药学成分摄入体内，通过改变饮水习惯与结构起到治疗肝病的目的，提高患者的依从性。②赶黄草性温、味甘，茶水无异味，长期饮用对身体无不良反应，不会对身体造成伤害，患者易于接受，且无需住院治疗，在不耽搁工作的同时对疾病产生治疗作用。③虽经积极治疗，但慢性乙型肝炎患者仍有发展为肝硬化及肝癌的可能，该病晚期给家庭及个人带来巨大的经济负担及家庭负担。赶黄草有抗氧化、抗纤维化等功效，长期服用赶黄草茶可减缓肝病向肝硬化及肝癌进展，为肝病家庭减轻经济及生活的压力。
本研究结果显示，所有患者治疗后HBV-DNA的水平均下降，e抗原阳性和阴性患者中联合组治疗后不同时间点HBV-DNA的水平均低于单药组（P＜0.05），治疗后第24周、48周、96周的有效率均高于单药组（P＜0.05）。可见，阿德福韦酯与赶黄草联合用可有效降低HBV-DNA的水平，且无严重不良反应，值得临床推广应用。但本研究还存在以下不足：①本研究未能全部完善患者的基因型检查，不能明确赶黄草对我国常见B型及C型乙型肝炎的治疗是否存在差异。②本研究未全部完善参与该项目患者的病毒耐药基因检测。③赶黄草联合其他核苷类似物治疗慢性乙型肝炎是否同样具有协同作用。④本研究2年随访时间内均无肝硬化及肝癌病例的发生，但慢性乙型肝炎进展为肝硬化及肝癌的时间是相当长的，长期坚持服用赶黄草是否可阻止肝硬化及肝癌的发生仍需长期、大样本试验进一步明确，这也是需要在今后的临床实践中继续观察的。
参考文献
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论文作者:苗玉永
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月上第5期
论文发表时间:2017/5/15
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