（广东医科大学；广东湛江524001）
【摘要】食管癌是发病率死亡率及复发率极高的一种癌症，无法从单纯手术中获得令人满意的切除率及生存期。为改善食管癌患者预后，最近研究焦点集中在新辅助治疗，新辅助治疗主要包括新辅助化疗和新辅助放化疗。新辅助治疗模式在局部进展期食管癌R0切除率、pCR、总生存期等方面取得显著的成果，同样存在较多争议。本文旨在探讨目前食管癌新辅助治疗的模式及其临床应用进展。
【关键词】食管癌；新辅助治疗；新辅助放化疗；新辅助化疗。
the current modality and clinical application progress in neoadjuvant therapy for esophageal cancer
LiuHaiJing，Zhang Ying.Cancer center ，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjinag 524001,China
【Abstract】Oesophageal cancer is a malignant tumour with high mortality and recurrent rate ，it is unable obtain satisfactory R0 resection rate and survival rate from surgery alone . To improve the prognosis of oesophageal cancer patients, recent studies have focused on neoadjuvant therapy.Neoadjuvant therapy for locally advanced oesophageal cancer comprises mainly neoadjuvant chemotherapy and neoadjuvant chemoradiotherapy. Although neoadjuvant therapy for locally advanced oesophageal cancer have obtained significant achievement in the rate of R0 resection, pathological complete response and overall survival rate , the roles of neoadjuvant therapy followed by surgery remain controversial . This paper aims at discussing the current modality and clinical application progress of esophageal cancer with neoadjuvant therapy.
【Keywords】 esophageal cancer; neoadjuvant chemotherapy; neoadjuvant radiotherapy.
中国是食管癌高发地区，2015年预计新增47.79万食管癌患者，其中死亡37.5万例，中国食管癌患者约占全球食管癌患者的49%，死亡率居中国恶性肿瘤相关死亡的第四位[1]。食管癌是一种高度恶性的疾病，其特征在于局部手术切除后高风险的原位复发及远处转移、5年总生存较低。新辅助治疗是指在实施局部治疗方法前所做的全身治疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的治疗。研究证实新辅助治疗对局限进展期食管癌有生存获益，新辅助治疗可作为术前治疗标准。本文旨在探讨目前食管癌新辅助治疗的模式及其临床应用进展。
1.新辅助治疗的研究基础
食管癌是一种高度恶性的疾病，其特征在于局部手术切除后高风险的原位复发及远处转移，5年总生存率很少超过40%[2]。2003年，Mariette C 等[3]纳入439位R0切除食管癌患者研究显示术后超过一半病人出现复发转移(其中12.1%局部复发，19.5%区域复发，19.08%远处转移)。Katayama A等[4]解剖43例术后食管癌患者研究的发现,有 27例出现复发转移，其中原位复发、淋巴结转移、血行转移分别占了11例（25%）、25例（41.9%）、17例（39.5）。广泛存在的微转移灶及高风险的复发转移往往是食管癌治疗失败的原因。2007年Gebski等[5]纳入10项新辅助放化疗并手术与单纯手术的随机对照临床试验(n=1209)和8项术前化疗并手术与单纯手术的随机对照临床试验(n=1724)，发表了Meta分析的结果：新辅助放化疗可使食管癌患者的死亡相对危险度降低19%(HR=0.81；95%CI：0.70～0.93；P=0.003)，并可使食管癌患者的2年生存率提高13%；新辅助化疗可降低食管癌患者的死亡相对危险度10%(HR=0.90；95%CI：0.81～1.00；P=0.05)， 2年生存率提高7%。在Gebski教授meta分析基础上更新研究，2011年Katrin M Sjoquist等[6]增加到12项新辅助放化疗（n=1854）和9项新辅助化疗与单纯手术（n=1981）随机对照试验（RCT）进行meta分析，分析显示：新辅助放化疗相较单纯手术，新辅助放化疗组的死亡相对危险度降低22%(HR=0.78；95%CI：0.70～0.88；P＜0.0001)；相较单纯手术，新辅助化疗组可降低食管癌患者的死亡相对危险度13% (HR=0.87；95%CI：0.79～0.96；P=0.005)。2015年荷兰随机对照试验CROSS研究[7]
，一组为治疗方案为五周期紫杉醇+卡铂方案(每周给药一次)联合41.4Gy/23f放疗的新辅助放化疗组，一组为单纯手术组。新辅助放化组提高R0切除率23%（R0切除率92%对69%），同样也改善生存期 (中位总生存期48.6个月vs21.1个月，无进展生存期37.7个月vs16.6个月）。局部复发及疾病进展期放方面，新辅助放化疗组表现明显优于单纯手术组（87：124）。CROSS研究显示新辅助放化疗使肿瘤降期获得更高的R0切除率，从而改善局部控制率、提高长期生存率，新辅助治疗对腺癌与鳞癌患者均有生存获益，两者5年总生存OS和无进展生存PFS均显著提高，但新辅助放化疗对鳞癌患者组的效果更好。
新辅助治疗一方面可以缩小病灶的大小，使得手术中病灶更易切除，增加根治性手术切除率，且不增加手术难度及死亡风险，从而降低食管癌死亡率及提高食管癌总生存率。另一方面消灭亚临床转移灶，提高局部控制率，降低局部复发率和淋巴结转移率。
2．食管癌新辅助治疗模式
基于多个随机对照试验和Meta分析，新辅助治疗治疗局部晚期食管癌越来越被认可。新辅助治疗主要包括新辅助化疗、新辅助放化疗、新辅助放疗。对于新辅助化疗和新辅助放化疗，多个随机对照试验（RCT）和荟萃分析（meta-analyses）比较这两种治疗优劣。2016年F. Klevebro1等[8]纳入181食管癌病人比较新辅助放化疗和新辅助治疗的随机对照试验，两者化疗方案都是顺铂联合5-氟尿嘧啶，新辅助放化疗给予40Gy剂量放疗，试验达到主要终点是结果显示，新辅助放化疗组相较新辅助化疗组获得更好的pCR率和R0切除率（28%vs9%，87%vs74%），新辅助化疗组相较新辅助放化疗组更容易出现淋巴结转移（62%vs35%，p=0.001），但两者改善生存期并未出现明显差异。2016 年Han-Yu Deng等在5个RCT基础（709例病人）[8-12]进行食管癌新辅助放化疗和新辅助化疗荟萃分析[13]。Meta分析结果显示，新辅助放化疗治疗明显提高pCR率（22.1%vs3.7%， RR 5.71，95% CI 3.06–10.65，P＜0.001，I2 = 14.1%）。新辅助放化疗治疗组R0切除率优于新辅助化疗（89.1和76.9%）（RR 1.15，95% CI 1.08–1.23，P＜0.001，I2 = 0%）。此外，新辅助放化疗组相较新辅助化疗组改善3年生存率（52%vs42%，RR 1.23，95% CI 1.06–1.43，P = 0.006，I2 = 40%）。该Meta分析亚组分析发现，食管鳞癌对新辅助放化疗获益明显优于新辅助化疗；对于食管腺癌病人，新辅助放化疗没有明显证据支持生存获益优于新辅助化疗。2016年Mengying Fan等[14]纳入5项研究比较新辅助放化疗和新辅助化疗的meta分析显示：新辅助放化疗比新辅助化疗改善食管癌患者生存（(HR0.73,95%CI 0.61–0.89; P = 0.002），但是新辅助放化疗术后死亡率和并发症高于新辅助化疗（HR 2.96,95% CI 1.38–6.37; HR1.6, 95% CI 1.30–1.98; P = 0.01）。目前还没有新辅助化疗、新辅助放化疗与单纯新辅助放疗对比研究，新辅助放疗虽然对局灶控制和降低复发局部复发及淋巴转移风险[15]，但随机对照研究[11, 15-18]并未证实新辅助放疗改善局部晚期食管癌总生存期。单纯放疗治疗效果差，指南不推荐单纯新辅助放疗作为常规治疗。
研究表明新辅助治疗改善食管癌生存率，新辅助治疗可作为可切除食管常规治疗，但是各国指南根据不同研究结果，推荐新辅助治疗各不尽相同。2017美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Net-work，NCCN) 推荐局部进展期食管鳞癌（cT1b-T4b，N0-N+）行新辅助放化疗（2A，放疗41.4-50.4Gy+同期化疗）。好发食管鳞癌东亚国家，日本基于本国JCOG9907随机对照研究[19]，比较新辅助化疗联合手术与术后化疗的生存差异，结果显示新辅助化疗有显著的生存优势，所以日本将新辅助化疗作为Ⅱ或Ⅲ期胸段食管癌的标准治疗[20]。中国根据国外和本国研究，食管癌诊治指南建议：术前分期的T1-2N1-3M0、T3-4NXM0可切除胸段食管癌尤其是食管鳞癌，可采用新辅助放化疗。
3.新辅助治疗方案
新辅助治疗联合手术是局部进展期食管癌标准治疗之一，提高了食管癌疗效及改善预后。化疗及放疗在新辅助治疗占据重要地位。
化疗可以让部分患者提高R0切除率，提高局部治疗效果，进而提高长期生存率。顺铂（cisplatin，DDP）联合５－氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）（CF方案）是经典化疗方案，INT0113[21]、MRCOE02[22]、JCOG9907[23]均使用该方案，2002年MRCOE02[22]纳入802例任何分期可切除食管癌患者，随机分配为新辅助化疗组（n=402）和单纯手术组（n=400），新辅助化疗方案：DDP 80mg/m2 d1，5-Fu1000 mg/m2 d1-4，结果显示：CF方案新辅助化疗组手术R0率显著高于单纯手术（60%VS54%，P<0.0001）， 总生存（OS）也显著优于单纯手术组（HR=0.79，95% CI 0.67-0.93；P=0.004），2 年生存率提高 9%（43% VS 34%），而两组术后并发症相似。INT0113[21]、JCOG9907[23]试验同样显示改善患者生存率。但是该方案反应率只有13-35%，患者耐受性差且疗效不理想[22-24]。近年来，基础和临床研究显示紫杉醇对食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用。麻省总医院和Fox Chase肿瘤中心分别报导了含PTX方案的食管癌术前同期放化疗临床试验[25, 26]， PTX联合DDP、5-FU同期放疗治疗食管癌，患者可以耐受， PCR也较高。Joel Shapiro等 CROSS研究[7, 27]的新辅助放化疗采纳方案为：卡铂+紫杉醇+41.5 Gy，显示该方案对可切除食管癌患者有明显生存获益和无进展生存获益，由于仅有19%的患者出现3/4级毒性反应，术后死亡率仅有4%，相比 2014年FFCD 9901随机试验[28]采纳的氟尿嘧啶+卡铂+45 Gy放疗方案（27.6%患者出现3/4级毒性反应，住院术后死亡率为11.1%），CROSS研究在毒性方面的表现更为良好。2007年Kelsey CR 等[29]纳入109食管癌患者放化疗病人，分为紫杉醇为基础方案（83%接受三药方案包括铂类和氟尿嘧啶）和非紫杉醇基础方案（89%含有顺铂和氟尿嘧啶）比较，结果发现：含紫杉醇类方案并未明显改善生存（3年生存率75% vs. 85%, p = 0.33；OS 37% vs. 37%, p = 0.32），反而3、4毒性反应发生率高于紫杉醇类方案（41.0%VS24.0%，p=0.19）。2016年，中国Ying Liu等[30]比较进展期食管鳞癌TP（紫杉醇+顺铂）方案和CF（氟尿嘧啶+顺铂）方案，结果发现，虽然TP方案在PDS优于CF方案（7.85个月vs6.53个月），但是TP方案的OS与CF方案并未显现差异（13.46月vs12.67月，p=0.204），TP方案没有体现出优势，反而3/4级不良反应增加（3/4白细胞减少29.8%vs21.7%；粘膜炎5.9%vs0%等）。目前，铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类等药物对食管癌有效，但是各方案仍未达到理想结果，新一代更加高效的化疗药物及方案有待发现。
放疗在新辅助治疗中占有较为重要地位，新辅助放疗可以缩小病灶的大小，使得手术中病灶更易切除，从而提高局部控制率，降低局部复发率和淋巴结转移率。新辅助放化疗取得里程碑性成果，但是仍有44%失败率（包括27%病变持续及17%的局部复发）[31]。我们知道增加肿瘤放疗剂量能够提高肿瘤控制率，然而提高放疗剂量能否降低食管癌放疗失败率呢？剂量递增试验RTOG94-05[32]比较放疗剂量50Gy和64.8Gy，显示令人失望的结果：增加放疗剂量没有显著减低局部失败率（50%vs55%），也无显著减少远处转移率（9%vs16%），2年复发率（52%vs56%），反而RTOG94-05试验发现提高放疗剂量反而增加并发症。虽然剂量递增放疗不能降低失败率，但是各国还是倾向通过较强的放化疗获得更高的pCR，以期提高总生存期，所以放疗科倾向应用和根治放化疗相同的放疗剂量，美国的标准放疗剂量50.4Gy，而中国放疗剂量较高为常规分割60Gy.目前，新辅助放化疗临床试验大都采用常规分割放疗，还没超分割及后程超分割研究设计，相信以后更多新辅助放疗方式研究及放疗增敏药物研制突破，新辅助放疗会取得令人满意的结果。
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4.小结
新辅助治疗作为局限性食管癌术前常规治疗手段，研究表明新辅助治疗能够改善食管癌生存预后。但新辅助放化疗和新辅助化疗各有优劣，存在较大争议，各国根据本国情况，推荐不同治疗模式。新辅助治疗治疗方案尚未到满意疗效，仍需更多试验探究高效治疗方案。
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论文作者:刘海京综述,,张英 审校-通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2017年11月下第22期
论文发表时间:2018/2/9
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