从药物遗传学到个体化医学，本文主要内容关键词为：个体化论文,药物论文,医学论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
长期以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物。但科学的发展已经使人们认识到，药物反应（包括疗效和毒性）存在着极大的个体差异。了解此类个体差异的机制，对于临床合理用药和新药开发均具有重要的意义。
现在普遍认为，绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素造成的。药物遗传学(pharmacogenetics)就是着重于研究遗传因素对药物效应的影响的学科。近年来，由于人类基因组计划的顺利实施，以及分子生物学技术和生物信息学的快速发展，药物遗传学得到了强有力的推动，个体化医学的概念也在此背景下逐步发展起来。怎样基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。对于患相同疾病的不同病人，现在的用药方法是用同样的药；而在将来的个体化医学中，由于可以预测不同病人的药物效应，所以即使是治疗同一种疾病，医生也可能根据病人的遗传背景来选择合理的药物和最合理的剂量。
个体基因多态性与药物反应
人体的DNA序列及其变异，反映了人类的进化过程。研究不同人群和不同个体的DNA序列变异（即多态性，polymorphisms），有助于了解人类疾病的产生、发展以及对药物治疗的反应。随着生物信息学的介入，科学家可以进行新药的合理设计，加快新药在前临床期及临床期的发展，并加强药物使用的安全性和有效性。所以说，人类基因组图谱的完成不仅对我们了解人类生物学具有指导意义，而且为我们的医学实践提供了革命性的诊断和治疗工具。
要了解遗传因素对药物效应的影响，研究单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)的功能意义非常重要。在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有一个碱基不同的现象，就是SNP。根据人类基因组的研究资料，DNA的核苷酸序列在不同个体中至少有99.9%是相同的；但在任意选定的两个个体中，DNA序列可以有数以百万计的变异点，其中绝大多数都属于SNP。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。据估计，发生在基因的蛋白质编码区的约4万个SNP，可以导致蛋白质合成时氨基酸的“错义”改变。现已知，至少93%的人类基因都存在SNP。SNP也可发生于基因的蛋白质编码区以外的区域，并通过改变相关基因的调控来影响基因的功能。正是这些基因组DNA序列的变异，被认为是决定人们的疾病易感性和药物反应的决定因素。
但必须注意的是，并非所有的SNP都有临床意义。对疾病发生和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分。怎样从数百万SNP中，找到确有临床意义的功能性SNP，是药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战。
临床治疗实践清楚地表明，药物的有效剂量有着极大的个体差异。
药物疗效的这种鲜明的个体差异可视为一种表型(phenotype)，就如人类眼睛的不同颜色一般。早先的药物遗传学研究思路和研究手段，是以临床观察到的表型为起点，进一步研究与表型相关的基因型(genotype)。随着近来对人类基因组的了解，药物遗传学的研究手段已经更多地“进化”到以已知的基因型为起点，进而寻找与有关表型间的联系。但无论是选择从基因型到表型还是从表型到基因型的研究手段时，都应该注意以下几点。第一，如果因基因多态性所致的DNA序列变异会造成某一蛋白质活力改变的话，这种活力改变引起的表型变化必须在体外和体内系统均得到证实，而不能只依赖于基因型的测定。第二，需要建立非损伤性的、自动化的和经济的方法，以评价因靶蛋白基因变异可能产生的生理意义。对于研究基因变异对人体药物代谢的影响而言，使用安全和特异性高的探针药物(probe drugs)非常重要。第三，只有在充分建立表型和基因型相关的基础上，才可对受试人群进行大规模的有关基因型测定。
基因多态性对药物作用各个环节的影响
不同个体对于药物治疗的反应殊异可由多种因素造成，并产生不同的相应后果。就遗传因素而言，药物靶体的基因变异，会改变药物与靶蛋白间的相互作用；影响靶蛋白合成的有关基因变异，可以改变药物的效应；药物运输蛋白的基因变异，会影响药物的吸收、分布和排出；药物代谢酶的基因变异，会改变药物的代谢；DNA修复酶的基因变异，则可改变药物的安全性；谷胱甘肽合成酶或某些辅基合成酶的基因变异，会改变药物的代谢途径和安全性。就环境因素而言，药物代谢主要酸系细胞色素P450的表达诱导，可以使药物的疗效降低；P450的抑制剂则可能引起药物与药物的相互不良作用。另外，年龄、疾病和炎症等生理因素的差异，均可改变药物的吸收、分布和排泄。
总之，在阐明个体差异影响药物疗效的研究中，要注意以下几个关键点。首先，对此种差异做合理的定义；利用体外系统研究结构改变的功能意义；进一步发展可用于人体的非伤害性方法，以评判有关基因变异对特定药物作用的生理意义；如果可能的话，运用药物代谢动力学和药物效应间的相互关系，去解释药物疗效和安全性的个体差异；最后，根据以上的研究结果来改进药物的施用方案。
挑战与前景
今天，药物遗传学和临床药理学的发展显然需要多学科的交叉和合作。除了人类基因组的DNA序列资料以外，尚需药理学、毒理学、生物信息学和基因组学的参与。要在此基础上达到个体化医学的目标，还面临不少严峻的挑战。利用人类基因组草图来发展药物是一条漫长的道路，许多基因和基因产物蛋白在疾病过程中的作用尚不为人们所知。近来兴起的蛋白质组学(proteomics)的研究目标，是确定所有的机体内蛋白质及蛋白质间的相互关系，可望对个体化医学的发展作出重大贡献。
个体化医学要成为现实，还有待各方面的努力。科学家要了解疾病发生的机制；病人要愿意配合做有关的基因型和表型相互关系的实验；医生要根据病人的基因型选择特定药物和最佳剂量；药剂师要对药物安全性有充分的理解，并提醒病人可能存在的药物间相互作用；广大群众要掌握合理用药的有关知识；政府要建立有关方针，以鼓励和督促安全有效药物的研发。对于制药工业而言，要着重发展低剂量高药效的高特异性药物。理想的药物应具有较大的有效剂量范围，这样当因个体差异而需改变剂量时，不至于影响疗效和安全性。对于某一特定的疾病，还需尽可能研发针对不同靶分子的多种药物，并根据特定的基因型进行药物设计。最后，对于每一种新药，都要清楚地了解其代谢途径、药物的分布输送过程以及有关的酶。
一个简单化了的个体化医学的理想是，在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。