王芳[1]2002年在《影响褪黑素催眠作用的诸因素分析》文中进行了进一步梳理褪黑素(Melatonin，MT)是主要由松果腺分泌的吲哚类激素。它具有多种生理功能和药理活性。其中，褪黑素作为内源性催眠物质诱导生理性睡眠和调节睡眠-觉醒节律的作用尤其引人注目。为进一步阐明褪黑素催眠作用机制，本文重点研究了昼夜节律系统和GABA能神经系统对褪黑素催眠作用的影响，并将褪黑素与其它催眠物质配伍，以求开发出药效更好、副作用更小的褪黑素复方。 本文的研究发现灌胃给予褪黑素能够明显抑制小鼠自主活动，促进戊巴比妥钠阈下剂量25mg／kg的小鼠入睡率，延长小鼠戊巴比妥钠40 mg／kg睡眠时间。大鼠脑电图分析也表明腹腔注射褪黑素能够明显增加大鼠慢波睡眠、快波睡眠和总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期和觉醒时间。褪黑素具有明显的镇静催眠作用。当机体昼夜节律系统功能正常时，在六个昼夜不同时间点给予12小时光照／12小时黑暗下生活的小鼠褪黑素后，延长小鼠睡眠时间的峰值出现在光照期开始，谷值出现在光照末期。对大鼠脑电图的分析也得出类似结果：光照期开始时褪黑素具有明显的催眠作用，而黑暗期开始时的作用较弱。提示褪黑素的催眠作用具有昼夜节律性。长期光照和松果腺摘除能破坏昼夜节律系统的正常功能。褪黑素延长长期光照和松果腺摘除组小鼠睡眠时间的作用明显强于正常小鼠。尽管晚8点时褪黑素对正常大鼠的催眠作用较弱，但给予长期光照大鼠褪黑素后则表现出明显的催眠效果，其作用程度与早8点对正常光照大鼠的催眠效果相当。提示当昼夜节律系统功能紊乱时，褪黑素能表现出更强的催眠作用。 褪黑素3(MT3)受体拮抗剂盐酸哌唑嗪1 mg／kg虽能增强褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用，但两者之间无交互作用。提示褪黑素催眠作用可能是通过MT3受体以外机制实现。给予GABA合成酶抑制剂-盐酸氨基脲或L-苹果酸对睡眠无明显影响，但能明显抑制褪黑素的催眠作用。提示褪黑素催眠作用可能与激活GABA合成酶进而增加GABA的含量有关。GABA受体内源性激动剂GABA与褪黑素联合应用后，褪黑素的催眠作用明显增强，提示褪黑素的催眠作用可能有GABA受体的参与。进一步的研究发现，苯二氮革(艹卓)位点拮抗剂氟马西尼和氯离子通道阻断剂印防己毒素能明显拮抗褪黑素的催眠作用。GABA_A受体上GABA识别位点的特异性拮抗剂荷包牡丹碱与褪黑素合用后， 沈阳药科大学博士学位论文 摘要一褪黑素增加大鼠慢波睡眠、快波睡眠和总睡眠时间及减少觉醒时间的作用消失，但两者之间仅对快波睡眠有明显的交互作用。提示褪黑素的催眠作用可能由BZP识别位点和印防己毒素识别位点共同介导，GABA识别位点部分参与了褪黑素的催眠作用。本文应用纸电泳．双波长扫描法还进一步考察了褪黑素对小鼠不同脑区GABA含量的影响。结果发现催眠剂量的褪黑素能增加小鼠下丘脑中GABA的含量，而对脑干、大脑皮层、小脑中GABA的含量无明显影响。应用脑微透析技术结合高效液相色谱电化学检测发现褪黑素能明显增加大鼠下丘脑中GABA的释放。提示下规翩黑素发挥催眠作用的重要部位。以上结果提示，GABA能神经系统参与了褪黑素的催眠作用，褪黑素可通过激活GABA ～－－－ri而增力0下丘脑GABA的含量，促进下丘脑中GABA的释放，并通过GABAA gWI的不同拥u位点发挥催g即用。 本文还研究了褪黑素与另一个同样具有诱导生理性睡眠作用的内源性催眠物质油酚胶联合应用对睡眠的影响。两者联合应用对睡眠的影响较为复杂。低剂量褪黑素2．5 mg／kg和低剂量油酸胺 25 mg／kg单独使用都无明显的催眠作用，合用后催眠效果明显增强但无交互作用。提示，两者在此剂量下可能是通过不同的受体或识别位点发挥作用。当剂量增加时，合用后的催眠效果明显下降，高剂量褪黑素 10 wb和高剂量油酸胺 50mg／kg合用后催眠效果虽未达到统计意义的降低，但两者之间有明显的交互作用。推测剂量升高时，褪黑素和油酚胺可能共同作用于某一位点，但作用机制较为复杂，导致合用后催眠作用降低。 为了研制催眠效果更好，副作用更小的催眠药物，我们从中国传统中药中选择了具有镇静安神作用的酸枣仁和补肾壮阳功效的淫羊蕾与褪黑素进行配伍，结果发现此复方不仅增强了褪黑素的催眠效果，又弥补了其对生殖系统功能的抑制性影响。具有良好的应用前景。
裴非[2]2017年在《睡眠与高血压代谢风险及靶器官损害相关性的流行病学及表观遗传学研究》文中认为第一章午睡与社区人群不同高血压亚型代谢指标及靶器官损害的相关性分析目的:初步探讨我国北方农村社区未经治疗的人群中午睡习惯与不同高血压亚型代谢因素及靶器官损害的相关性。方法:入选对象完成调查问卷、体格检查、血液生化检测以及心脏超声检查。方差分析、卡方检验、回归分析以及相关分析用于比较午睡与高血压亚型代谢指标以及靶器官损害之间的相关性。结果:共有4780人纳入到本次研究分析,分为正常血压、单纯收缩期高血压、单纯舒张期高血压以及混合性高血压。男性SDH午睡组体重指数、甘油叁脂及总胆固醇均显着小于非午睡组,正常血压午睡组尿酸水平低于非午睡组,女性IDH午睡组体重指数及甘油叁酯均高于非午睡组。午睡习惯在男女各亚组中均未与肾功能障碍相关,老年女性高血压午睡习惯与左心室肥厚明确正相关。女性正常血压组午睡时间与体重指数正相关,女性IDH组甘油叁酯与午睡时间正相关。青年女性高血压中午睡时间与左心室肥厚负相关,男性总体高血压人群午睡时间与左心室肥厚正相关。女性SDH组午睡时间与肾功能障碍正相关。结论:午睡在我国北方农村是一种随年龄增长而增加的生活习惯,不同性别、年龄以及高血压亚型间的午睡时间相似。午睡与男性SDH组及女性IDH代谢因素相关性较紧密。午睡与不同高血压亚型的靶器官损害的相关性不一致。第二章睡眠质量及午睡的交互作用与住院高血压代谢指标及靶器官损害的相关性研究目的:在住院高血压患者中分析睡眠质量(PSQI总分及7个亚成分得分)与代谢指标以及靶器官损害的相关性,对比午睡与不同睡眠质量组各代谢指标以及靶器官损害的关联性。方法:共计189人完成信息采集、体格检查、血生化检测、心脏彩超检查及冠脉造影检查并最终纳入研究,根据PSQI总分划分为男性睡眠障碍组(PSQI≥7)、男性非睡眠障碍组(PSQI﹤7),女性睡眠障碍组(PSQI≥7)及女性非睡眠障碍组(PSQI﹤7)。协方差分析、卡方检验、多元线性及二分类回归分析用于PSQI总分、各亚成分、午睡及午睡时长与年龄、代谢指标、肾小球滤过率、左心室质量指数及冠脉狭窄程度的相关性研究结果:体重指数、空腹血糖、甘油叁酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及高密度脂蛋白胆固醇与睡眠质量无显着相关。女性睡眠时间、睡眠效率与体重指数呈正相关,入睡时间与空腹血糖呈负相关。男女总体人群PSQI总分与肾小球滤过率无相关。女性催眠药物与左心室质量指数呈负相关。男女不同睡眠质量间的冠脉造影总体阳性率、前降支、回旋支以及右冠脉严重狭窄比率均无明显差异。男性无睡眠障碍组单支血管病变比率明显大于有睡眠障碍组。男性不同睡眠质量组体重指数、空腹血糖、甘油叁酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及高密度脂蛋白胆固醇均与午睡习惯及午睡时间无相关。女性睡眠障碍组午睡人群甘油叁酯水平明显高于对照组,高密度脂蛋白低于对照组,非睡眠障碍组午睡时间与空腹血糖及甘油叁酯水平呈正相关。男性不同睡眠质量组午睡与肾小球滤过率均无相关。女性非睡眠障碍组午睡与肾小球滤过率正相关。男性非睡眠障碍组午睡与左心室质量指数及冠脉严重病变血管总数负相关。结论睡眠质量差是住院高血压人群常见症状,女性高血压睡眠质量明显差于男性。男女睡眠质量及与代谢指标相关性不显着。PSQI总分与肾小球率过滤及左心室质量指数无相关性,男性冠脉严重受累血管数可能受睡眠质量影响。习惯性午睡可能会加重女性睡眠障碍代谢紊乱,午睡可能与无睡眠障碍人群靶器官损害的改善有关。第叁章高血压人群血栓调节蛋白基因启动子区DNA甲基化修饰及基因表达与睡眠质量的相关性研究目的:观察住院高血压人群中血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)基因启动子区DNA甲基化及基因表达与睡眠质量的相关性。方法:研究样本来自于第二章纳入人群。进一步按照PSQI总分筛选出的最终分组情况为男性睡眠质量差组22人,男性睡眠质量优组25人,女性睡眠质量差组23人,女性睡眠质量优组24人。TM蛋白基因启动子区DNA甲基化水平检测采取亚硫酸盐PCR测序法,Q-PCR实时荧光定量检测用于血TM基因m RNA水平检测,Western blot蛋白免疫印迹检测用于血TM蛋白水平测定。组间各Cp G位点甲基化水平、TM基因m RNA相对表达量以及TM蛋白相对水平组间对比均采用方差分析;组内甲基化水平与PSQI及代谢指标相关性采用线性回归分析;Bivariate相关分析、聚类分析、主成分分析以及因子分析评估各组内各Cp G位点甲基化修饰程度间的相关性。结果:各组内PSQI各亚成分、代谢指标及中淋比与平均DNA甲基化水平无相关性。男性睡眠质量优组Cp G26号位点甲基化水平,女性睡眠质量优组Cp G8号、Cp G13号、Cp G19号及整体DNA甲基化水平高于睡眠质量差组。男性睡眠质量差组中第1、2、3、6、8、10、11、12、16、20和25号位点,睡眠质量优组第3号Cp G位点未检测到甲基化修饰。女性睡眠质量差组存在11个,而睡眠质量优组存在7个位点未检测到甲基化修饰。男女睡眠质量优组中各Cp G位点DNA甲基化水平相关度较高。男性Cp G位点19聚为一类,Cp G3、22、25、26位点聚为一类,Cp G14及Cp G15位点聚为一类,样本1123号(睡眠质量优组)及样本1142号(睡眠质量差组)各自为一类。女性Cp G19为一类,Cp G6及Cp G13为一类,Cp G14与Cp G15为一类,样本2114(睡眠质量优组)与2143(睡眠质量差组)为一类,样本2117、2106、2109、2121、2104、2112及2101(均来自于睡眠质量优组)为一类。男性睡眠质量差组主成分一包含Cp G7、23、24及9,主成分二包含Cp G14、15及5,主成分叁包含Cp G17及18,主成分四包含Cp G13和4,主成分五包含Cp G26;男性睡眠质量优组主成分一包含Cp G16、18、1、20、12、8、5、11、13、9、17、24、4、15、21、6、7、10、2以及14,主成分二则包含Cp G19及22,主成分叁只包含Cp G22。女性睡眠质量差组与睡眠质量优组主成分分别为6个及7个,每个主成分包含的Cp G位点数量为3至4个。男女睡眠质量差组m RNA相对表达量及TM蛋白水平均高于睡眠质量优组。结论:TM基因启动子区DNA甲基化水平总体上与代谢指标及中淋比无关。高血压人群不同睡眠质量组间的TM基因启动子区Cp G位点DNA甲基化水平,甲基化修饰分布范围及各位点DNA甲基化关联特点的明显差异可能与TM蛋白的基因表达调控明确相关。
郑利星[3]2009年在《杨明会教授治疗失眠临证经验研究》文中认为导师杨明会教授从事中西医结合临床工作30年,勤求古训,博采众方,临证经验十分丰富,对多种疾病有自己独到的见解。他认为:气虚肾虚血瘀和免疫功能紊乱是老年病的共同病理基础。人至耄耋之年,气血衰少,肾中精气逐渐亏虚,推动和温煦作用减弱,久则脉道阻塞成瘀,虚瘀互为因果,虚可致瘀,瘀又致虚,从而形成虚瘀互见的老年病病因病机。对帕金森病的认识,导师在尊重经典的基础上,突破了“诸风掉眩,皆属于肝”的传统认识,从补肾活血,益精填髓立论,拟“补肾活血饮”治疗帕金森病,应用于临床,取得可喜的疗效。中医治疗帕金森病具有多层次、多靶点的优势,中西医结合治疗方能提高疗效。导师认为:现代人胃病的病机随着饮食结构的变化而有所改变,以“寒热错杂,虚实互见”为主,治疗上提倡“攻补兼施,寒热并用”的辛开苦降之法。对恶性肿瘤的治疗提出“扶正固本,适时攻邪,随证治之”的基本原则。提出糖尿病的病机为“脾肾气虚为本,阴虚燥热血瘀为标”的独特见解。同时,他还提出“辨人识体”“审证求因”是辨证论治之关键的学术思想。导师对失眠的病因病机,推崇“胃不和则卧不安”之论。认为失眠的病位主要在于心、脑。并从失眠发生的病因病机及睡眠与心、脑的关系深入研究,挖掘“胃不和”与“卧不安”的相关性,他主张从和胃安神论治失眠,因“胃和”则营卫和调,人始安寐;“胃和”则阴阳升降有序,寤寐有常;“胃和”则神有所藏,寤寐自晓。“和胃”安神,神安瞑寐乃知。故倡导以和胃安神法辨治失眠,拟“和胃安神汤”应用于临床。在临床研究中发现:“和胃安神汤”在改善患者的总睡眠时间、深睡眠时间、总觉醒时间方面优于柏子养心丸。“和胃安神汤”使患者在睡眠改善的同时,日间功能、醒后感觉得到改善。在研究中还发现:失眠患者存在着脑内神经递质的异常变化,两法治疗失眠可通过改善中枢神经递质GABA、Glu、5-HT、EXC、NE、DA、Ach、INH的含量得以实现。但其改善睡眠的疗效只与GABA、EXC、DA改善的程度相关。由此得出初步结论:以和胃安神法治疗失眠安全有效。
参考文献：
[1]. 影响褪黑素催眠作用的诸因素分析[D]. 王芳. 沈阳药科大学. 2002
[2]. 睡眠与高血压代谢风险及靶器官损害相关性的流行病学及表观遗传学研究[D]. 裴非. 吉林大学. 2017
[3]. 杨明会教授治疗失眠临证经验研究[D]. 郑利星. 中国人民解放军军医进修学院. 2009
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