（龙岩市第二医院风湿科）
摘要：目的 了解托法替布治疗中重度类风湿关节炎患者的用药情况、疗效、安全性和不良反应。方法 本研究是一项为期24周针对托法替布治疗中重度类风湿关节炎患者的单中心观察性研究。疗效评价指标包括医生对疾病的总体评估（PGA）、患者对疾病的总体评估（PtGA）、患者疼痛视觉模拟评分（VAS ）、DAS28（ESR）评分等。安全性评估主要依据不良反应（AE）。结果 入组10例患者中8例患者PGA、PtGA、患者疼痛视觉模拟评分（VAS 评分）、疼痛和肿胀关节数均随疗程逐渐下降。第 12 周时，DAS２8<２.6 和 EULAR 治疗应答良好的患者比例分别为 75%（6/8）、100%（8/8）。不 良反应共不良反应2例（20%）而中断治疗。结论 托法替布治疗中-重度 RA 患者疗效较好，但安全性有待进一步验证。
关键词：类风湿关节炎；托法替布；安全性
前言
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是 以对称性、侵袭性多关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病[1]。晚期常导致关节破坏和畸形甚至不 同程度的残疾，给社会带来巨大的经济负担[1-2]。近20 多年来，靶向小分子药物的研发成为创新药的热门。枸橼酸托法替布（tofacitinib）是酪 氨酸激酶 JAK1 和 JAK3 的抑制剂，通过抑制或阻断细胞内的信号通路，减少细胞因子和各种炎症 因子的产生而治疗RA的口服靶向药物，已经在多个国家和地区被批准用于类风湿性关节炎的治疗[3]，并于 2017 年 3 月 被我国食品药品监督管理总局正式批准用于中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，给广大类风湿节炎患者带来新的治疗武器。本研究拟采取非干预的形式，了解托法替布治疗中重度类风湿关节炎患者的用药情况、疗效、安全性和不良反应。
一、对象和方法
1.1 入组对象
纳入标准：①、年龄≥18岁；②中至重度RA患者（依据1987年ACR修订版）；③已决定使用托法替布治疗；
排除标准：①既往使用过托法替布；②开始托法替布4周内（或药物4半衰期内）接受过其他生物制剂治疗；③存在除RA以外其他自身免疫病或关节炎性疾病病史。
“RA伴随治疗”定义为控制RA进展或缓解RA症状为目的的其他药物。
1.2 用药方法：托法替布 5mg bid（1-12周）改为2.5mg bid（13-24周）所以患者均在医生药物处方下购买此药物。
1.3疗效及安全性评价指标：疗效评价指标包括包括医生对疾病的总体评估（physician‘s global assessment，PGA）、患者对疾病的总体评估（patient‘s global assessment，PtGA）、患者疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、DAS28（ESR）评分等。安全性评估主要依据不良反应（adverse event，AE）的发生率。
1.4 统计学处理：计量资料采用 x±s 进行描述，计数资料以百分数、频数进行描述。
二、结果
2.1 基本情况：
本研究纳入了2017年10月至2018年6月在龙岩市第二医院风湿科首次进行托法替布治疗的10例中至重度RA患者，所以患者均在医生药物处方下购买药物。患者男/女 3：7，年龄43岁-78岁，平均年龄（58.8±9.8）岁，其中病程5月-80月，平均（41.6±8.8）月。
2.2 伴随治疗：基线时10例患者连续使用3个月至半年传统DMARDs治疗疾病仍处于中至高度活动，伴随用药包括糖皮质激素、NSAIDs、甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤、羟氯喹、柳氮磺吡啶（SSZ）等。其中应用率最高的为羟氯喹、甲氨蝶呤与来氟米特，基线时分别占100%、80%与60%。糖皮质激素与NSAIDs的应用随着托法替布疗程呈现明显下降趋势，其他DMARDs的用药也随之减停（见表一）。第6周有2例因出现严重感染（1例为重症肺炎，1例为关节腔感染）而中断托法替布治疗，退出本研究。
表1
2.3 疗效分析
1、 基线与第 4、8、12、16、20、24 周时分别获取 PGA、PtGA、疼痛 VAS 评分、肿胀关节数（SJC）、压痛关节数 （TJC）和DAS28（血沉）的患者数分别10、10、8、8、8、8 例，其中2例因感染中断治疗退组，上述指 标均随托法替布治疗的进行而呈总体下降的趋势（表 2、3）。
2、基线与第 4、8、12、16、20、24 周完成DAS评分，基线患者（7.76±1.12），4周（4.58±1.90），8周（3.37±0.42），12周（2.59±0.31），16周（2.33±0.44），20周（2.09±0.32），24周（1.73±0.12）；基线DAS28＜2.6为0，4周DAS28＜2.6为0，8周DAS28＜2.6为0，12周DAS28＜2.6为6例（占75%），16周 DAS28＜2.6 为8例（100%）。
3、EULAR 应答率的变化（表 4）。基线时全部患者的 DAS28 评分都在2.6 以上，在第 4 周时即出现平均 DAS28 评分的明显下降（>1.2）。与此相符，EULAR 治疗应答率也随着 治疗而逐渐改善，其中有1例在第8周开始应答。
表2 患者PGA、PtGA、疼痛VAS评分变化［M（P25，P75）］
注：医生对疾病的总体评估（physician‘s global assessment，PGA）；患者对疾病的总体评估（patient‘s global assessment，PtGA）；患者疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）
2.4 安全性分析
本研究中共有 2例患者第6周出现严重不良反应（感染），其中1例发生在老年终末期重度活动RA患者，既往长期滥用激素药物导致全身多个重要脏器功能不全，长期卧床，其在治疗第6周出现重症肺炎（病毒性），ARDS。另外1例亦是老年女性患者有2型糖尿病病史10年，平素血糖控制欠佳，基础抵抗力低下，既往有反复发作各种机会性感染，此次发生泌尿系感染逆行入血，引起败血症。所幸这两位经暂停药物并积极抗感染治疗后康复。患者在停用托法替布继续选择使用艾拉莫德联合甲氨蝶呤、雷公藤治疗，病情控制尚可。除了2例感染之外，其余8例均未发现肝肾功能损害、头痛、腹泻、皮疹等不良反应。
表3 患者SJC及TJC、DSA28（ESR）的变化（ x±s ）
3.讨论
枸橼酸托法替布（tofacitinib）是酪氨酸激酶JAK1 和JAK3 的抑制剂，研究发现JAK-STAT 通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活，参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程[4]。Janus 激酶（JAK）信号通路涉及自身免疫性疾病炎症的发病机制，对RA 相关细胞的促炎活性有调控作用，其中JAK 是炎症细胞因子信号传导中枢蛋白，类风湿关节炎患者关节滑膜组织中JAK水平显著增高[5]。托法替布为是酪氨酸激酶JAK1 和JAK3 的抑制剂，是以细胞信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分，通过干扰JAK-STAT 信号通路而影响DNA 的转录过程，减少细胞因子和各种炎症因子的产生从而治疗类风湿关节炎疾病[6]。目前依据发展的时间及原理，治疗类风湿关节炎的药物依次为五代：非甾体类抗炎药物、 糖皮质激素、改变病情药（慢作用抗风湿药）、 以 TNF-α 抑制剂为主的早期生物制剂、直接针对 T 细胞发生作用的新型生物制剂[7]。欧洲风湿病学会联合会推荐指出，对两种改善病情的抗风湿药反应不佳时，可以添加生物制剂或者 Janus 激酶抑制剂[3]。托法替布于2012 年被美国食品约品管理局批准用于类风湿关节炎的治疗，于2017 年3 月被国家食品药品监督管理总局正式批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他DMARDs 联合使用。其有效性及安全性已在既往的多项Ⅱ和III临床试验中得以证实。但药物临床试验有着严格的入选和排除标准，在一定程度上提高了用药的安全性，并且由于药物和检查免费等因素使得患者的依从性较高，因此不能完全反应实际临床上用药的安全性与有效性。本研究则通过“真实世界”中托法替布用药现状的观察，证实了托法替布治疗我国RA患者时具有较高的有效性，但安全性仍有待进一步大规模临床数据验证。
国外的多项III期临床试验表明[8-9]，托法替布治疗RA简单便捷，起效迅速，疗效较好，托法替布在使用2周即可快速显著改善DMARD-IR患者的症状及体征；另有文献报道[10]，托法替布联合MTX治疗6个月时ACR应答率明显升高，且疗效持续12个月。长期扩展(LTE)研究[11] 提示托法替布7年疗效持续稳定。本研究中基线时全部患者DAS28评分都在2.6以上，在第4周随访时（治疗前）即出现患者平均DAS28评分的明显下降，而此时患者仅使用2盒托法替布。大部分患者（75%）在第12周时DAS28评分都在2.6以下，第13周开始托法替布减半剂量维持直至24周结束均维持持续缓解状态。其中有1例在托法替布减药过程中出现症状反复，及时调整剂量（5mg bid）后症状很快缓解。究其原因，除托法替布本身的疗效外，还可能与其他的RA伴随药物有关，特别是小剂量糖皮质激素、NSAIDs的应用。目前关于托法替布减停药物方面的数据尚不够成熟，与托法替布国内使用时间较短有关系，样本量累计不够多。本研究8例患者完善24周的随访，病情控制尚可，我们也将进一步随访观察以期托法替布能顺利减停。
尽管托法替布可用于单药治疗RA，但有研究报道[12-13]，托法替布联合用药与托法替布单药治疗具有更显著的优越性，可以显著改善患者的躯体功能HAQ-DI。因此临床实践中，为了提高疗效及安全性，风湿科医生普遍会应用包括甲氨蝶呤在内的其他RA伴随用药，以甲氨蝶呤为主，如有使用禁忌则优先选择来氟米特。值得注意的是，伴随用药中NSAIDs及糖皮质激素的应用例数在随访过程中明显下降的趋势。这也从侧面提示患者症状的好转，从而间接反映了托法替布以及DMARDs等伴随用药总体治疗的效果。
感染是包括生物制剂和口服靶向药物最常见的不良反应之一；国外两项Ⅱ期和五项Ⅲ期双盲、对照、多中心临床试验[14]，关于托法替布单药或联合用药3个月内托法替布不良反应发生率汇总：上呼吸道感染4.5%，头疼4.3%，腹泻4.0%，鼻咽炎3.8%。另有报道托法替布严重感染发生率低于生物制剂，长期用药严重感染发生率稳定，托法替布在RA患者中的应用具有良好的安全性；本研究中所有患者在用药前都常规进行了乙型肝炎及结核的筛查，接诊医生对入组时携带乙肝病毒或结核分枝杆菌T细胞斑点检测（T-SPOT）阳性但无现症感染的患者定期进行肝功能及肺部CT的评估；然而本研究治疗过程中第6周出现2例严重感染而中断治疗，其中1例发生在老年终末期重度活动RA患者出现重症肺炎（病毒性）。另外1例亦是老年女性糖尿病患者出现败血症。所幸这两位经暂停药物并积极抗感染治疗后康复。除此之外本研究其余8例患者未发现明显肝肾功能损害、上呼吸道感染、头疼、腹泻等不良反应。分析原因可能与本研究入组患者年龄均较大，自身基础疾病重且复杂，长期使用激素及免疫抑制剂导致抵抗力低下有一定关系，与托法替布的关系尚不明确，因此托法替布的安全性仍需要临床大规模数据进一步验证。
综上所述，本项单中心观察性研究显示，托法替布治疗中至重度RA患者的治疗中有着较好的有效性，但安全性仍有待临床进一步验证。因托法替布国内上市时间较短，此次单中心研究样本量较少，观察周期较短，减药之后疗效的研究尚未明确。有关托法替布的有效性及安全性，减停药物方面的数据的仍有待国内大规模多中心研究进一步证实。
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论文作者:李曼 谢永欣
论文发表刊物:《航空军医》2018年13期
论文发表时间:2018/8/31
标签：患者论文; 药物论文; 安全性论文; 关节炎论文; 疗效论文; 类风湿论文; 基线论文; 《航空军医》2018年13期论文;