（1天津医科大学总医院检验科 天津 300070）
（2天津医科大学免疫学系 天津 300070）
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）20-0100-02
近来，对凝血系统和肿瘤的关系成为研究的特点。肿瘤患者存在着血液凝固方面的异常，可出现复杂的凝血、抗凝、纤溶系统的改变，表现为复杂的表现为所谓的“高凝状态”或“低级别的DIC”。体内肿瘤促凝物质的含量与病情相对应，进展或复发肿瘤患者体内的促凝物质含量较缓解期患者明显升高。血液高凝状态在癌细胞转移过程中起重要作用。通常能够形成足够大的癌栓是癌细胞在毛细血管滞留和随之发生转移的前提。恶性肿瘤患者出现高凝状态是并发血栓的根本原因[1]。
1.肿瘤转移患者与血栓
1.1 血流减慢
恶性肿瘤患者长期卧床，肢体肌肉处于松弛状态，可引起血流停滞，加之肿瘤压迫血血流变得更慢，同时有涡流形成和血流黏度增高。其结果一方面使活化的凝血因子清除减缓，另一方面导致内皮细胞缺氧和受损，微血管血流淤滞以及酸中毒，易于发生高凝状态。血流变慢和涡流的最终效应是使得血小板易于沉积于血管壁受损处，血小板活化，促进局部血凝物质浓度增加，从而加速了血栓形成。
1.2 血液高凝状态
肿瘤患者高凝状态的产生可能与下列因素有关：（1）肿瘤患者进食少，铁质、蛋白质、维生素等摄人减少，影响凝血因子的合成；（2）肿瘤细胞可分泌促凝物质，如膜结合组织因子和半胱氨酸蛋白酶等；（3）肿瘤浸润造成的正常细胞坏死及癌细胞崩解、坏死，均释放促凝物质；（4）宿主的免疫细胞与癌细胞识别过程中，诱导淋巴细胞和白细胞释放促凝物质，触发外源性凝血。上述这些因素的最终通路主要是激活凝血酶[6]，而凝血酶及受体在作为肿瘤生长转移的必要条件—“肿瘤血管形成”中发挥了重要的作用，一旦凝血酶被激活，就会促进肿瘤细胞转移、侵袭、血管形成和生长。
1.3 血小板改变
血小板数量增多及聚集功能亢进以及血小板的活化与肿瘤的浸润转移有密切关系。国外许多报道表明恶性肿瘤有l8%～60%合并血小板增多。在癌的全身转移方面，已有动物实验证明降低血小板数量可阻止小鼠发生肿瘤肺转移，而输入血小板则促使转移发生，表明血小板增多在恶性肿瘤转移中起促进作用。
另外，体内血栓形成是血小板激活和凝血系统共同作用的结果。通过对血小板膜抗体cD62和cD63的检测，结果显示在癌症患者血浆中被激活的血小板比例明显高于对照组，提示癌症患者体内血小板大多处于激活状态。已有研究表明肿瘤细胞恶性程度越高，诱发血小板聚集和远处转移的倾向越明显。血小板在血管内捕获转移潜力不同的癌细胞，形成不同的聚集体，转移能力高的癌细胞诱发血小板聚集的能力较强，形成栓子的倾向越明显。
1.4 纤溶系统失衡
纤溶系统在血循环中的作用是防止过度的纤维蛋白形成，当纤维蛋白一形成，整个纤溶系统活性即启动，首先激活局部的纤溶系统。肿瘤的纤溶活性物质主要为尿激酶型纤溶酶原活化（u-PA），其次为组织型纤溶酶原活化物（t-PA）。许多肿瘤还可能同时也分泌纤溶活性抑制物而抑制纤溶活性。
纤溶酶（PLM）是纤溶系统中一种具广泛蛋白水解活性的蛋白酶，细胞外基质一旦被激活，可使肿瘤组织周围的胶原组织水解，从而促进肿瘤细胞侵人邻近组织而发生转移。肿瘤细胞较易使PLG转化为PLM，后者更有利于肿瘤细胞的扩散。此外，与肿瘤细胞相关的纤溶成分在新生血管形成中起重要作用。
1.5 血管壁内皮细胞损伤
恶性肿瘤细胞呈浸润性生长，可破坏血管壁引起血管内皮细胞损伤，释放出一系列物质促进血栓形成。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其中第Ⅷ因子关连抗原（vWF）就是外源凝血系统中促进血栓形成的重要因子，vWF是一种大分子糖蛋白，由血管内皮细胞合成，并储存在Weibel-Palade小体中。肿瘤患者癌细胞浸润血管壁使血管内皮分泌vWF增高，其升高与肿瘤的分期呈正相关。
2.肿瘤转移患者高凝状态的血液实验室检查
研究表明50%的肿瘤患者和约90%的已有转移的肿瘤患者可检测到凝血指标的异常。
2.1 综合性筛选指标
目前高凝状态的血液实验室综合性筛选指标主要有：（1）血浆凝血酶原、活化的部分凝血活酶时间（APTT）。（2）血小板计数、血小板聚集功能试验。（3）血浆纤维蛋白含量测定。（4）血液黏度测定。多数癌症患者有血管内凝血及纤溶激活的改变。凝血酶原时间和APTT在癌症患者约有100%延长，凝血酶时间延长者更常见。10%～57%的患者有血小板增多的表现，高纤维蛋白原血症也较常见。
2.2 综合性特异性指标
（1）D-二聚体（D-dimer）：D-D是纤维蛋白单体的降解产物，其水平的升高特异性反映继发性纤溶活性的增强和凝血酶生成增多，标志着机体凝血和纤溶系统的双重激活。对于深静脉血栓形成患者，尤其60岁以下者，若发现血浆D-dimer水平升高，提示可能患有未知的肿瘤。已有较多文献报道，在非何杰金淋巴瘤、直肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤患者中血浆DD水平明显升高，以及食管癌中，血浆DD水平明显高于健康对照组。并且随着肿瘤TNM分期水平的提高, DD水平呈现相应的升高，表明DD水平是能够反映肿瘤预后的指标 [3]。
（2）血管性血友病因子（vWF）与纤维蛋白原（Fbg）：vwF存在于正常人和血友病患者的血浆及冷沉淀物中，它有维持血管功能及促进抗血友病球蛋白（AHG）的合成作用。有人认为VwF可能为血小板的正常粘附所需要，VwF由内皮细胞产生，当血液循环中的肿瘤细胞损伤血管内膜时，血小板就会粘附在内膜下的胶原上，这个过程需要VWF的参与。局部的压迫胶原酶及炎症介质的释放，导致内皮细胞的损伤，vwF释放增加，Fbg是静脉血栓和微血栓形成的重要底物，癌细胞借助Fbg的粘附作用附着在血小板或内皮上，继而转移。
（3）血栓调节蛋白：凝血酶与内皮细胞表面的TM结合按1:1形成复合物，活化蛋白C，抑制凝血；凝血酶与TM结合后，其催化凝血反应大大减弱，活化血小板或凝血酶原的能力也大大减弱；使纤溶酶原激活物抑制剂降解，增加纤溶作用；总之，TM将凝血酶从促凝状态变为抗凝状态，并作为血管内凝血的抑制剂主要抑制内源性凝血统。TM还可抑制血小板在微循环中与血管内皮的粘附与聚集。
TM在良性间皮细胞可薄层状表达于细胞膜，而在间皮瘤细胞则呈厚层状，在癌细胞则表达于细胞浆，表明TM在良、恶性间皮细胞间表达不同。研究发现，TM 在食道鳞状上皮癌癌细胞主要表达于细胞间桥及胞质。在原发癌与淋巴结转移灶相比较中可见，69%的病例TM表达降低，31%无变化，0%增高，同时TM阳性癌细胞在转移癌中远少于在原发癌中。提示TM 表达的降低与癌细胞的转移有关[4]。
（4）凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin，TAT）：TAT是凝血酶生成的标志物之一。肿瘤本身可产生TAT。急性淋巴细胞性白血病、口咽肿瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、妇科恶性肿瘤患者的血浆TAT水平均较正常人升高。提示肿瘤患者体内存在凝血酶合成增加，凝血、抗凝、纤溶系统失衡。文献报道，原发性肝癌患者中80%血浆TAT水平大于2ng/ml，而肝硬化中仅占12%。原发性肝癌病人TAT血浆水平显著高于非肝癌组。
（5）纤溶酶原系统：纤溶酶原系统主要包括u-PA、t-PA、PAI-1。u-PA与t-PA催化纤溶酶的生成，后者可水解多种细胞外基质(extraeellularmatrix，ECM)，促进肿瘤细胞侵袭转移。而PAI-1是肿瘤侵袭、转移、血管形成的关键调节因素。已有文献报道，恶性肿瘤的浸润和转移与纤溶有关，一般认为与肿瘤细胞表达u-PA的多少有关，肿瘤若发生局部浸润、淋巴结或远处脏器转移，其u-PA比无此类病理改变者高，而另外PAI-1进入细胞间质或血液循环后与一种粘附蛋白 (Vitronectin，VN)结合，促进肿瘤细胞从VN上解离，加速细胞浸润，PAI-1的升高常提示预后不良，这在胃癌及卵巢癌患者中已得到证实，因此可作为评价恶性肿瘤患者预后的指标[5]。
3.结论
综上所述，恶性肿瘤患者常表现多种凝血和纤溶指标异常，处于血栓前状态，而凝血和纤溶系统功能紊乱又促进了肿瘤的生长、浸润、转移。对于原因未明的血栓栓塞疾病6～12个月内多数能发现肿瘤。恶性肿瘤本身不同时期高凝状态的变化可能对血栓形成起到了关键作用。因此，动态持续观察患者凝血和纤溶系统分子标志物水平的改变，对血栓形成高危患者及早进行药物性干预，对于延长患者生命、降低死亡率有重要意义。
【参考文献】
[1]江丹，宓庆梅，许青，等．晚期恶性肿瘤患者凝血、抗凝、纤溶状况的初步调查[J]．肿瘤防治研究，2006,33(2):130-132.
[2]白丽萍，门剑龙．恶性转移瘤患者高凝状态的研究究[J]．．中国慢性病预防与控制，2006，8(14)：241-242.
[3] Michelson AD. Evaluation of platelet function by flow cytometry. Pathophysiol Haemost Thromb, 2006,35:67-82.
[4]蔡壁新，黄华，方裕森．食管癌患者血浆D_二聚体含量分析的临床意义[J]．河北医学，2009，15(1)：20-21.
[5]杨丽红,金艳慧,王明山,等.胃癌患者常规凝血指标及D_二聚体的变化与肿瘤转移相关性分析[J].温州医学院学报，2009,39(1):74-75.
论文作者:王凊1,车绪春2（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2016年20期
论文发表时间:2016/11/2
标签：肿瘤论文; 血小板论文; 患者论文; 细胞论文; 凝血酶论文; 凝血论文; 恶性肿瘤论文; 《心理医生》2016年20期论文;