苏州大学附属第三医院 213003
【关键词】呼出气一氧化氮；小儿气道炎症疾病；支气管哮喘；慢性咳嗽
【中图分类号】R562.2+5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）09-212-02
自从2011年美国胸科学会（ATS）发布了首个《在临床应用时如何解读呼出气一氧化氮（FeNO）检测结果》[1]官方指南后，临床医生对FeNO检测的临床价值认识水平明显提高，临床应用和研究也越来越多。本文重点阐述FeNO的测定和在小儿慢性气道炎症疾病中的应用。
1. FeNO检测概述
1.1一氧化氮的产生
一氧化氮（NO）是上世纪八十年代被发现的一种可扩散的活性自由基，多种细胞如内皮细胞、巨噬细胞、神经细胞和肝库普弗细胞等都能合成NO，在这些细胞组织中都存在着一氧化氮合酶（NOS），它能催化左旋精氨酸生成胍氨酸和NO。体内的NOS包括三种同工酶：神经原型NOS（nNOS）、内皮细胞型NOS（eNOS）以及诱导型NOS（iNOS）。三种类型的NOS均存在于呼吸道，研究发现[2]FeNO升高主要归因于气道上皮内iNOS的表达增加。在气道中除上皮细胞外，一些固有免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞及自然杀伤细胞等）在生理状态下不表达iNOS，但是在炎症刺激下，肥大细胞释放的促炎症细胞因子如白细胞介素I、肿瘤坏死因子β、γ干扰素等诱导上述细胞大量表达iNOS，从而产生NO。各种气道炎症均可导致NO增高，但以嗜酸性粒细胞性炎症为主。
1.2FeNO的测定
FeNO测定技术的发展已经日臻成熟并得到认可，在疾病不同时期可反复检测。2005年ATS指南[3]推荐了成年人及儿童FeNO检测技术的标准。检测模式有在线检测和离线检测两种。通常采用在线模式进行检测，即根据NO与臭氧反应后的化学发光技术实时测定FeNO，精确度可达到十万分之一水平，是目前应用最广泛且最灵敏的测定方法。根据检测标准，检测必须采用符合标准的测量仪器，测试前1小时避免剧烈运动、进食及吸烟，先把肺内的气体基本呼出之后，让受试者的口唇将过滤器紧密包住，然后吸入不含NO的气体，使其达到肺总量，然后立即呼出肺内气体（避免憋气），保持均匀流速向着过滤器缓慢呼气。因儿童较难达到并维持规定的呼气流速，因此指南推荐不能配合完成上述过程的儿童采用离线检测模式，即受试儿童先通过呼气口（设有一定的呼气阻力）向一个储存容器内吹气，再送到临床或实验室使用测量仪器检测容器内气体得到结果。
1.3FeNO水平的影响因素
影响FeNO水平的因素很多，许多因素迄今尚不十分清楚，也是目前国内外的研究热点。总结起来主要包括：
（1）非疾病因素：众多研究表明儿童FeNO水平与生理因素如年龄、身高、体重、性别、种族等诸多因素有关。Buchvald等人[4]对5—16岁的气道炎症患儿的FENO水平进行研究后发现，患儿FeNO水平和其年龄呈显著正相关性，平均年龄每增长1岁，FeNO增加1×10-9。Malmberg等[5]调查了114例7-16岁健康儿童，发现FeNO与年龄、身高、体重、体表面积等有关，而与性别无关；Kovesi等[6]等对657例儿童的检测则显示亚裔人种FeNO水平显著高于白种人。另外环境气体中NO水平、患儿鼻腔内的NO、测定时患儿呼气的流速、患儿的运动情况、患儿食用过含硝酸的食物或药物等，均有可能会对患儿FeNO的水平造成影响。
（2）疾病因素：包括气道过敏疾病，如支气管哮喘、过敏性鼻炎；反复喘息、呼吸道感染、原发性纤毛不动综合征、肺囊性纤维化等[7]。患儿自身的特应性体质，是FENO水平上升的一个重要影响因素，特别是对于有湿疹或者过敏性鼻炎等过敏类疾病的患儿，其FENO水平明显高于无过敏性疾病的患儿。Scott等[8]研究显示FeNO水平与特应性过敏状态密切相关，过敏性哮喘儿童FeNO水平明显高于非过敏的哮喘患者。甚至有研究者认为不同过敏原、特应性程度、过敏原数量等都对FeNO有重要影响[9.10]。
2.FeNO测定在小儿气道炎症疾病诊治中的应用
支气管哮喘、慢性咳嗽是小儿最常见及主要的慢性呼吸道疾病。气道炎症是这类疾病的核心，是引发一系列临床症状及实验室改变的根源。研究证实慢性气道炎症疾病在发生哮喘等症状及肺功能也出现异常之前，患儿的FeNO水平就已经呈现上升趋势，并且会随着患儿气道炎症的严重程度加重而继续升高；而在抗炎治疗后FeNO 水平又会快速降低，且其降低时间明显早于炎症症状、气道阻塞情况的改善时间。所以，FeNO测定在小儿慢性气道炎症疾病的诊断、治疗、评估中均有较高的应用价值。
2.1确定气道炎症的性质，协助诊断及鉴别诊断
FeNO是反映气道嗜酸性粒细胞炎症状态较好的参数，检测FeNO可以确定患者气道炎症的类型是否为嗜酸性粒细胞性，协助诊断及鉴别诊断。由于FeNO受诸多因素影响，且患者和正常人群间的FeNO水平存在较大重叠，故很难确定一个FeNO的正常标准参考值。有鉴于此，2011年的ATS指南[1]综合了既往的研究结果，提出临床采用“切割点”（cut point）代替标准参考值。指南推荐将儿童FeNO分为三个类型：FeNO<20ppb为低水平，认为不太可能存在嗜酸性粒细胞气道炎症；介于20~35ppb为中等水平需结合实际情况考虑；而>35ppb为高水平，考虑可能存在显著的嗜酸性粒细胞气道炎症。
对于有反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状而未接受激素治疗的患儿，其FeNO>20ppb一般提示哮喘诊断，FeNO>35ppb高度提示哮喘诊断，若FeNO水平很低，不支持诊断为哮喘。但由于哮喘发病原因的复杂性，FeNO水平升高只可作为哮喘诊断的客观依据，其价值仅限于支持诊断，而非确诊。因为80%以上儿童患者表现为气道的嗜酸性粒细胞炎症，但并非全部。FeNO升高亦可见于非哮喘患儿，如非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎（NAEB）、过敏性鼻炎（AR），其FeNO升高及与嗜酸性粒细胞的关系与哮喘诊断无关。在慢性咳嗽患儿中，FeNO检测可用于鉴别诊断出其中的咳嗽变异性哮喘（CVA）、NAEB患儿。当FeNO水平较高时，提示这两者的诊断可能性大。其后行支气管激发试验，若激发实验为阳性，考虑CVA诊断；若为阴性，则提示NAEB诊断。但值得注意的是，AR所致的慢性咳嗽也会导致FeNO水平增高[11]。临床也常见CVA合并AR患儿，因此这三者之间的鉴别诊断还应结合临床症状、鼻内镜检查、支气管激发试验等进行综合分析。
2.2预测患儿对激素治疗的反应性
嗜酸性粒细胞性炎症通常对激素治疗反应良好。FeNO是一项对激素治疗极为敏感的“快速反应”标志物，激素雾化治疗后6小时或吸入性糖皮质激素（ICS）治疗后2～3天FeNO即明显降低，2～4周达最大效果。ICS仍是哮喘治疗的一线药物，但不是所有哮喘患者对激素治疗反应良好，部分对激素治疗反应差者称之为激素抵抗性哮喘，其在未治疗前临床上难以对其给予区分。FeNO测定可以帮助预测哪些患者适合激素治疗。有研究显示[12]，在有症状且未使用激素的患者中，无论是否诊断为哮喘，当FeNO<47ppb时，患者对ICS治疗有效的阴性预测值为89%。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Knuffman等[13]对6～14岁哮喘儿童研究表明FeNO基础值>25ppb的患儿对激素治疗的反应性更好。根据FeNO对激素治疗的预测价值可避免一部分不必要的长时间激素治疗。但是，对激素治疗的反应性不仅仅与气道炎症表型有关，还与糖皮质激素受体功能有关，故FeNO不能作为预测的唯一参考。
2.3监测气道炎症控制情况，指导调整治疗及预测复发。
由于FeNO检测的便捷及可重复性高，可用于初诊及复诊患儿的连续监测，以获得患儿个人的FeNO的基础值及其治疗后FeNO的动态变化趋势，以此来观察患儿对治疗的反应和判断患儿用药的依从性。目前认为，FeNO水平的变化较其绝对值更具临床意义。FeNO水平在健康个体的变异系数在10%或4ppb，在哮喘患儿可达20%。因此，2011年ATS指南推荐FeNO在治疗后变化超过20%时才具有临床意义，同时，用于诊断气道炎症的临界值标准亦适用于复诊时的监测。当FeNO在低水平（<20ppb）时，无临床症状或症状控制良好的患儿提示可降低ICS剂量，甚至停药；停药2~4周，FeNO仍维持在低水平，哮喘复发可能性小；若停药或减量后FeNO升高（>47~49ppb），则预示哮喘可能复发，其敏感度和特异度分别为71%和93%[14]。Michils等[15]的研究表明FeNO下降>40%预示疾病达到最佳控制状态，若FeNO升高>30%则哮喘失控的可能性大。
3.展望
呼出气一氧化氮作为反映气道炎症的指标，其测定提高了小儿气道炎症性疾病的诊断和疗效评估效率。但由于FeNO值易受外界环境及患儿本身状况等多方面因素影响，在实际工作中我们发现，相同FeNO水平的儿童其临床症状可轻重不一，而相同的临床症状其FeNO水平也可差异很大，临床治疗症状明显改善后FeNO水平并没有像预期的下降……如何在不同情况下选择使用此技术和解读其测定结果，尚需更大样本的临床数据研究总结，提高我国在该领域中的临床研究水平。
参考文献：
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论文作者:江剑华,王永清
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第9期
论文发表时间:2016/8/19
标签：炎症论文; 患儿论文; 气道论文; 哮喘论文; 水平论文; 激素论文; 粒细胞论文; 《系统医学》2016年第2卷第9期论文;