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【摘要】前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗方式主要有根治性前列腺切除术、放疗、化疗及内分泌治疗等。我国前列腺癌发病率呈现明显增长趋势，且我国大多数前列腺癌在诊断时就已处于中晚期，经雄激素剥夺治疗后，绝大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC），预后极差。因此，从更精细的基因分子水平对前列腺癌进行研究显得至关重要。最近不断有证据表明，高迁移率组蛋白B1（high mobility group box 1,HMGB1）在包括前列腺癌在内的几种癌症类型发展中起关键作用。本文就HMGB1靶向治疗的原理及其在前列腺癌治疗中的主要进展进行综述。
【关键词】前列腺癌；HMGB1; 靶向治疗
前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤之一，根据最新的流行病学统计，我国前列腺癌发病率由50年代的0.2/10万人口增至2000年的7.7/10万[1]，呈现明显增长趋势。前列腺癌好发于前列腺外周带，此区域离尿道部较远，导致早期临床症状较为隐匿,前列腺癌患者在明确诊断时，多数已错过根治性手术时机或已发生转移。因此研究前列腺癌的发生、发展机理，寻找新的治疗靶点已经势在必行。
HMGB1是一种参与DNA复制和修复过程的DNA结合蛋白。在细胞外，HMGB1作为促炎因子发挥作用，它的细胞外受体包括RAGE和TLR4，其中RAGE是肿瘤进展过程中的主要受体。近期的证据表明，HMGB1 的表达增加与癌症的增殖、凋亡、血管增生和转移相关[2]。Tang等的最新研究证实在前列腺癌细胞株中HMGB1 是高表达的[3]。因此，将HMGB1作为前列腺癌治疗靶点成为了治疗前列腺癌的重要研究方向。
临床研究
2003年，Kuniyasu等[4]人在一项初步研究中首次报道了HMGB1在PCa临床样本中的表达。他们发现与正常细胞相比，HMGB1在前列腺癌细胞中超表达且与前列腺癌的转移相关联，雄性激素的去势治疗可引起HMGB1在基底细胞中分泌。2012年，Li等[5]人确定了HMGB1表达与PCa临床特征的相关模式。结果显示，约60%的PCa病例HMGB1表达阳性。此研究发现HMGB1表达与肿瘤分期、Gleason分级、前列腺特异性抗原、术后复发和生存率相关。证实了HMGB1可能在PCa的进展中发挥关键作用。
2013年，He等人[6]使用TRAMP动物前列腺癌模型进行实验。研究发现靶向HMGB1通过抑制T细胞的活化和减少巨噬细胞的浸润从而阻断肿瘤的进展，而巨噬细胞被认为是促进包括PCa在内的多种癌症的关键炎症细胞。此研究表明炎症可能是HMGB1加速PCa进展的机制之一。
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2003年，Kuniyasu等[4]人的研究表明,经HMGB1靶点抗转录治疗后，PC-3细胞在体外的侵袭能力受到明显抑制。进一步研究发现，对HMGB1靶点进行RNA干扰治疗，在抑制癌细胞增殖和促进凋亡方面均有明显疗效。因此，HMGB1靶向治疗前列腺癌具有重要的研究价值和实用意义。
展望
HMGB1的癌症相关性得到广泛证实，且大量研究表明HMGB1在PCa的发展中发挥重要作用。临床研究也证实了HMGB1在前列腺癌患者中过量表达。以HMGB1靶向治疗为核心的多种治疗方法在不断地研究中为前列腺癌患者带来了希望。我们期待HMGB1靶向治疗PCa的进一步研究。
参考文献
[1] 那彦群，李鸣. 重视前列腺癌诊治规范化研究。中华医学杂志，2005，85（45）：31
[2] Lee H，Shin N，Song M，et al． Analysis of nuclear high mobility group box 1 (HMGB1)-binding proteins in colon cancer cells: clustering with proteins involved in secretion and extranuclear function［J］． J ProteomeＲes，2010，9(9): 4661-4670．
[3] Tang D，Kang Ｒ，Zeh HJ，et al． High-mobility group box-1 and cancer［J］． Biochim Biophys Acta，2010，1799: 131-140．
[4] H. Kuniyasu, Y. Chihara, H. Kondo, H. Ohmori, and R. Ukai,“Amphoterin induction in prostatic stromal cells by androgen deprivation is associated with metastatic prostate cancer,”Oncology reports, vol. 10, no. 6, pp. 1863–1868, 2003.
[5] T. Li, Y. Gui, T. Yuan et al., “Overexpression of high mobility group box 1 with poor prognosis in patients after radical prostatectomy,”British Journal of Urology International, vol. 110, pp.E1125–E1130, 2012.
[6] Y.He,J.Zha,Y.Wang,W.Liu,X.Yang,andP.Yu,“Tissuedamage-associated “danger signals” influence T-cell responses that promote the progression of preneoplasia to cancer,”Cancer Researchearch, vol. 73, pp. 629–639, 2013.
论文作者:杨浩
论文发表刊物:《健康世界》2019年第01期
论文发表时间:2019/3/22
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