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【摘 要】鼻咽癌是我国各类头颈部肿瘤中发病率最高的肿瘤，尤其是在我国南方地区，以广东居多。虽然鼻咽癌对放疗敏感，各种放疗技术使得鼻咽癌拥有较高的治愈率，但其局部复发和远处转移仍然是当前治疗所面临的挑战。目前，复发或转移性鼻咽癌仍以化疗为主，但缺乏高效、低毒的靶向药物及新的治疗手段。近年来，作为新型抗肿瘤策略，以程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗在许多实体瘤治疗中取得显著的疗效，部分针对复发或转移性鼻咽癌的相关临床试验也取得一定的疗效评价，更有许多正在进行的临床试验。本文就近年PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发或转移性鼻咽癌的研究进展作简要综述。
【关键词】复发或转移性鼻咽癌；程序性死亡受体-1及配体-1抑制剂；免疫治疗；生物标志物
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种发生于鼻咽表面上皮的恶性肿瘤，在中国南方、东南亚、北非等地流行，是我国各类头颈部肿瘤中发病率最高的肿瘤类型。
NPC对放疗敏感，放疗有效率为85%，是首选的治疗方法，但由于NPC临床表现各异，误诊、漏诊时有发生[1]，多数患者在诊断时为局部晚期，此时放、化疗相结合的综合治疗则是局部晚期NPC的主要治疗手段。以适形调强放射治疗（IMRT）为代表的精确治疗应用于临床以来，NPC的疗效越发令人满意，但仍有19%~56%的患者在放疗后5年内发生局部复发或远处转移，特别常见于局部晚期患者[2]。复发或转移性的鼻咽癌（R/M NPC）患者预后差，目前R/M NPC的标准一线化疗方案是以吉西他滨联合顺铂治疗为主。为寻求更高效、低毒性的治疗方案，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗正在改变目前治疗的局面。
1 鼻咽癌的病理及PD-1/PD-L1表达
1.1 鼻咽癌的病理特点 在中国南方，鼻咽癌的大部分病理类型是低分化或未分化的鳞状细胞癌（WHO II级或III级），其表现为普遍的EB病毒感染以及大量的以T淋巴细胞为主的肿瘤免疫浸润[3]。其中活化的免疫细胞，如细胞毒性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），对清除残余肿瘤细胞及监测复发十分重要。有研究报道局部浸润T淋巴细胞是鼻咽癌患者的预后因素之一，但许多微环境中的免疫抑制机制使这些T细胞失活，从而增加了治疗后复发的风险，PD-1就是表达于这些活化T细胞上的免疫抑制受体之一[4-5]。
1.2 PD-1/PD-L1表达特点 PD-1是一种由活化T细胞表达的抑制性受体，其介导免疫抑制及肿瘤免疫逃逸；PD-L1是一种细胞表面免疫调节蛋白，主要由抗原呈递细胞和肿瘤细胞表达[5]。PD-1通过与肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞表达的配体PD-L1等结合而发挥作用[6]。在肿瘤中，PD-1/PD-L1通路通过两种方式阻断肿瘤免疫周期，从而保护肿瘤免受细胞毒性T细胞的侵袭[4，7]。一种是在淋巴结内，PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞上的过表达可以阻止细胞毒性T细胞在淋巴结的启动、激活及向肿瘤的聚集。另一种是在肿瘤微环境中，PD-L1在树突状细胞上的上调导致细胞毒性T细胞的失活。这两种情况下，PD-1与PD-L1在T细胞表面的相互作用抑制了它们的功能，形成T细胞耐受性，抑制其增殖，降低细胞因子的产生，并阻碍肿瘤细胞的识别，从而避免了对肿瘤细胞产生免疫反应。PD-1/PD-L1抑制剂在药理学上可以阻止PD-1/PD-L1的相互作用，促进积极的免疫反应来杀死肿瘤细胞。
1.3 鼻咽癌与PD-1/PD-L1通路表达的关系 有研究报道，鼻咽癌中的PD-1和PD-L1表达较高，PD-L1在鼻咽癌患者肿瘤细胞中有89-100%为高表达[8-9]。在这些研究中，PD-L1的高表达、癌细胞中PD-1和PD-L1的共表达、以及肿瘤内T细胞中PD-1的高表达都被认为预示了鼻咽癌患者较差的无病生存期（DFS）、总生存时间（OS），并且PD-1/PD-L1在鼻咽癌患者中的共同表达可能预示着最高的复发或转移风险，这说明了PD-1/PD-L1通路在抗肿瘤免疫治疗中的重要性，而这部分病人可能是PD-1/PD-L1通路抑制剂治疗的进一步临床试验的理想人群。
2 PD-1/PD-L1治疗R/M NPC的临床用药
2.1 纳武利尤单抗（nivolumab，Opdivo）纳武利尤单抗于2019年获得中国国家药物监督管理局（NMPA）批准适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC），成为中国首个获批用于治疗头颈部鳞癌的PD-1抑制剂。此次获批基于一项纳入中国患者人群的全球性多中心、随机的III期临床试验CheckMate 141[10]。研究结果表明，与研究者选择的标准治疗（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）相比，纳武利尤单抗治疗组有明显的获益，尤其在头颈部鳞癌PD-L1表达阳性（≥1%）的亚组中获益更为显著，接受纳武利尤单抗治疗的PD-L1表达阳性患者的两年生存率达18.5%（阴性组16.9%，标准治疗组3.4%），中位生存期（mOS）达8.2个月（阴性组7.7个月，标准治疗组4.7个月），死亡风险降低45%。在治疗R/M NPC的研究中，关于纳武利尤单抗的一项Ⅱ期临床试验（NCI 9742）结果提示[11]，纳武利尤单抗单药治疗R/M NPC的mOS为17.1月，1年生存率为59%（95%CI：44.3%~78.5%），中位无进展生存期（mPFS）为2.8月（95%CI：1.8~7.4月），1年无进展生存率为19.3%（95%CI：10.1%~37.2%）。该研究进一步展开分析，在总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）方面，PD-L1阴性与PD-L1阳性肿瘤（在肿瘤或免疫细胞中表达）之间差异无统计学意义。在应答率方面，18例PD-L1阳性肿瘤患者中有6例（33%）对纳武利尤单抗有应答，而23例PD-L1阴性肿瘤患者中只有3例（13%）有效，但未达到统计学意义。描述性分析则发现PD-L1阳性患者的反应率是高于PD-L1阴性患者的。试验中出现停药主要原因是疾病进展（69.2%），少数患者（10.3%）因发生不良事件停药。总体来说，纳武利尤单抗治疗R/M NPC具有一定抗肿瘤活性，患者1年总生存率有明显改善，相关的进一步临床试验正在进行。
2.2 帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）帕博利珠单抗基于临床试验KEYNOTE-012于2016年获得FDA批准用于在铂类化疗或者之后进展的R/M HNSCC，并在后续的III期临床试验（KEYNOTE-040）[12]中获得疗效进一步肯定，其中在头颈部鳞癌PD-L1表达阳性（≥1%）的亚组中，帕博利珠单抗治疗的中位OS为8.7个月，标准治疗（多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗）为7.1个月。2018年，基于另一项大型III期临床试验KEYNOTE-048，帕博利珠单抗被FDA获批用于R/M HNSCC的一线治疗。而在治疗R/M NPC方面，KEYNOTE-028[13]研究评估过帕博利珠单抗用于PD-L1阳性R/M NPC的安全性和初步疗效。结果显示所有患者的mPFS为6.5个月（95%CI：3.6~13.4），6月和12月的PFS率分别为50.0%和33.4%。独立评估委员会评估的mPFS为3.7个月（95%CI：2.1~13.4），6月和12月的PFS率分别为38.8%和34.0%。mOS为16.5个月（95%CI：10.1~NR）（NR：未达到），6月和12月的OS率分别为85.2%和63.0%。在药物安全性方面，药物相关不良事件（adverse event，AE）发生率为74.1%（20例），其中3~5级AE发生率为55.6%（15例）。这一研究显示帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性的R/M NPC，显示出较强的抗肿瘤活性，并且安全性可管理，更多的数据有待进一步的临床试验结果。
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2.3 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）卡瑞利珠单抗是国产的PD-1抗体之一。基于KEYNOTE-028和NCI 9742的研究显示抗PD-1疗法具有一定的抗肿瘤活性，并且安全性可控的结果，研究者在国内开展了两项单臂的扩大I期临床试验[14]：（1）卡瑞利珠单抗治疗一线治疗失败后的R/M NPC；（2）卡瑞利珠单抗联合顺铂加吉西他滨方案一线治疗R/M NPC。在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的91例可评价患者中，有31例患者（34%；95%CI：24~44）达到总缓解，中位随访期为9.9月。其中3~4级AE发生率为16%（15例），出现治疗相关的严重AE比例为9%（8例）。在卡瑞利珠单抗联合吉西他滨及顺铂的治疗组中，客观有效率（ORR）达到91%，疾病控制率（DCR）高达100%，6月无进展生存率86%。在23例可评价患者中有20例（87%）发生3~4级治疗相关AE，主要为血液学毒性，2例患者出现治疗相关的严重AE，但没有患者因不良反应而停止使用卡瑞利珠单抗。与双药顺铂加吉西他滨化疗的临床研究数据对比[4]，卡瑞利珠单抗联合双药化疗，将ORR提升了27%（双药化疗ORR为64%）。总的来说，对于R/M NPC患者，卡瑞利珠单抗是一种耐受性良好的潜在治疗选择。在目前研究中，卡瑞利珠单抗加吉西他滨和顺铂联合治疗毒性可控，初步显示有抗肿瘤活性，现已开展了更大样本量的II期临床试验，并有更多进一步的临床试验拟开展。
2.4 其他PD-1/PD-L1抑制剂 除了以上临床试验药物之外，国内还有其他PD-1抑制剂如特瑞普利单抗（toripalimab）、KL-A167，PD-L1单抗如BGB-A317目前都在进行与R/M NPC治疗相关的临床试验。包括有PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗方案，也有PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗方案，相关的临床试验数据也是值得进一步期待。
3 总结与展望
目前以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已经在R/M NPC患者中开展了一系列的临床试验，并展示了一定的抗肿瘤活性，且安全性可控。随着人们对肿瘤发生、发展与机体免疫系统相互关系认识的加深，免疫治疗将逐渐成为不仅限于R/M NPC的鼻咽癌综合治疗模式的一个发展方向。免疫治疗手段在鼻咽癌的基础和临床研究中也展现出了令人期待的前景。但单药还是联合用药、最佳的联合方案、最合适的药物剂量、最合理的给药时间、疗效及药物不良反应的评价及监测新标准、耐药、药物经济学等问题有待进一步解决。因此，深入开展鼻咽癌免疫治疗的研究，有利于探索免疫系统在鼻咽癌发生、发展过程中的作用，最重要的是可为鼻咽癌综合治疗新模式提供新依据。
参考文献：
[1] Lee AWM，Ma BBY，Ng WT，et al.，Management of Nasopharyngeal Carcinoma：Current Practice and Future Perspective. Journal of Clinical Oncology，2015. 33（29）：p. 3356-3364.
[2] Tian Y，Huang W，Yuan X，et al.，The challenge in treating locally recurrent T3-4 nasopharyngeal carcinoma：the survival benefit and severe late toxicities of re-irradiation with intensity-modulated radiotherapy. Oncotarget，2017. 8（26）：p. 43450.
[3] Lin X，Gudgeon NH，Hui EP，et al.，CD4 and CD8 T cell responses to tumour-associated Epstein–Barr virus antigens in nasopharyngeal carcinoma patients. Cancer Immunology，Immunotherapy，2008. 57（7）：p. 963-975.
[4] Chen DS，Irving BA，Hodi FS，Molecular Pathways：Next-Generation Immunotherapy--Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-1. Clinical Cancer Research，2012. 18（24）：p. 6580-6587.
[5] Sznol M，Chen L，Antagonist Antibodies to PD-1 and B7-H1（PD-L1）in the Treatment of Advanced Human Cancer. Clinical Cancer Research，2013. 19（5）：p. 1021-1034.
[6] Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et al. Safety，activity，and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012；366（26）：2443–54.
[7] Chen DS，Mellman I. Oncology meets immunology：the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013；39（1）：1–10.
[8] Fang W，Zhang J，Hong S，et al.，EBV-driven LMP1 and IFN-gamma up-regulate PD-L1 in nasopharyngeal carcinoma：Implications for oncotargeted therapy. Oncotarget，2014. 5（23）：p. 12189-202.
[9] Zhang J，Fang W，Qin T，et al.，Co-expression of PD-1 and PD-L1 predicts poor outcome in nasopharyngeal carcinoma. Medical Oncology，2015. 32（3）.
[10] Harrington KJ，Ferris RL，Blumenschein G，et al.，Nivolumab versus standard，single-agent therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck（CheckMate 141）：health-related quality-of-life results from a randomised，phase 3 trial. The Lancet Oncology，2017. 18（8）：p. 1104-1115.
et al. Antitumor? BC，? Goh?WT，? Lim? BBY，?[11] Ma Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma：An International，Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium 1412-1418.?2018，36（14）：?Oncol，?Clin?J?（NCI-9742）[J].
[12] Cohen EEW，Soulières D，Le Tourneau C，et al.，Pembrolizumab versus methotrexate，docetaxel，or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma（KEYNOTE-040）：a randomised，open-label，phase 3 study. The Lancet，2019. 393（10167）：p. 156-167.
，?S?Ejadi?，?SH?Lee?，?C?[13] Hsuet al?of?Activity?Antitumor?and?Safety?. 35（36）：4050-4056.?2017，?Oncol，?Clin?J?Study[J].?KEYNOTE-028?the?of?Results?Carcinoma：?Nasopharyngeal?1-Positive?DeathLigand?Programmed?With?Patients? in?Pembrolizumab
[14] Fang W，Yang Y，Ma Y，et al.，Camrelizumab（SHR-1210）alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma：results from two single-arm，phase 1 trials. The Lancet Oncology，2018. 19（10）：p. 1338-1350.
论文作者:王任源1,邱玉婷1,徐经涛1,罗泽民2（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2019年第12期
论文发表时间:2020/1/3
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